銅死亡再登頂刊：為這種惡性腦腫瘤的治療帶來新思路

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作者：王聰來源：生物世界

2025-05-19

銅死亡（Cuproptosis）是一種新近發(fā)現(xiàn)的程序性細(xì)胞死亡方式，其發(fā)生機(jī)制與細(xì)胞內(nèi)銅離子穩(wěn)態(tài)失衡及蛋白質(zhì)脂酰化過程的異常調(diào)控密切相關(guān)。

銅是從細(xì)菌和真菌到植物、動物以及人類生命活動的基本元素，作為必需酶的輔助因子，在生命活動中發(fā)揮著必不可少的作用。銅在人體中是一種微量元素，細(xì)胞內(nèi)銅離子的濃度通過主動穩(wěn)態(tài)機(jī)制保持在非常低的水平，一旦超過閾值，銅就會變得有毒，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

銅死亡（Cuproptosis）是一種新近發(fā)現(xiàn)的程序性細(xì)胞死亡方式，其發(fā)生機(jī)制與細(xì)胞內(nèi)銅離子穩(wěn)態(tài)失衡及蛋白質(zhì)脂酰化過程的異常調(diào)控密切相關(guān)。具體而言，銅離子過載可導(dǎo)致線粒體三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶（例如 DLAT）的脂酰化修飾紊亂，引發(fā)線粒體功能障礙和蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，最終觸發(fā)獨(dú)特的細(xì)胞死亡通路。

2025 年 5 月 15 日，密歇根大學(xué)安娜堡分校的研究人員在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Isocitrate dehydrogenase 1 primes group-3 medulloblastomas for cuproptosis的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）使預(yù)后最差的group-3髓母細(xì)胞瘤（MB）對銅死亡敏感，從而為這種兒童中常見的腦部惡性腫瘤的治療帶來新思路。

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髓母細(xì)胞瘤（Medulloblastoma，MB）是兒童最常見的腦部惡性腫瘤之一，可分為四個亞組：SHH、WNT、group-3和group-4。在這些亞組中，group-3 預(yù)后最差。

在group-3型髓母細(xì)胞瘤中，最常見的驅(qū)動事件是 MYC 基因的擴(kuò)增或過表達(dá)，這與不良預(yù)后相關(guān)，超過半數(shù)的患者在 5 年后未能實(shí)現(xiàn)無進(jìn)展生存。近期的研究揭示了group-3型髓母細(xì)胞瘤內(nèi)部存在固有的異質(zhì)性。與 c-MYC 基因擴(kuò)增或過度表達(dá)相關(guān)的每一種亞型都預(yù)示著不良預(yù)后。為了開發(fā)治療手段，還需要開展更多工作來了解這些腫瘤的生物學(xué)特性。

該研究發(fā)現(xiàn)，在預(yù)后不良的group-3型髓母細(xì)胞瘤（MB）亞組中，丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC）的 E2 亞基——二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶（DLAT）的表達(dá)上調(diào)。DLAT 由 c-MYC 誘導(dǎo)，抑制 DLAT 可降低三羧酸循環(huán)代謝和谷胱甘肽合成。

研究團(tuán)隊(duì)還注意到，在group-3型髓母細(xì)胞瘤（MB）患者的腫瘤中，異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）基因表達(dá)上調(diào)，并且在多種 c-MYC 擴(kuò)增的癌癥中，通過表觀遺傳學(xué)抑制 IDH1 可降低 c-MYC 及其下游的 DLAT 水平。

DLAT 是銅離子載體elesclomol誘導(dǎo)的銅死亡（cuproptosis）的核心調(diào)控因子。group-3型髓母細(xì)胞瘤（MB）細(xì)胞中 DLAT 的表達(dá)與對銅死亡的敏感性增加相關(guān)。elesclomol能穿透血腦屏障，并在多種group-3型髓母細(xì)胞瘤（MB）動物模型中抑制腫瘤生長。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

DLAT 在group-3型髓母細(xì)胞瘤（MB）中被 c-MYC 誘導(dǎo)上調(diào)；

野生型異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）的抑制可降低 c-MYC 和 DLAT 水平；

DLAT 使group-3型髓母細(xì)胞瘤（MB）對銅死亡敏感；

銅離子載體elesclomol 對group-3型髓母細(xì)胞瘤（MB）在體外和體內(nèi)均有毒性作用。