GLP-1越來(lái)越抽象了。

       在普米斯原創(chuàng)的PD-L1/VEGF以15億美元首付款、111億美元總金額BD給BMS的同一天，翰森制藥的GLP-1/GIP以8000萬(wàn)美元首付款、20億美元總金額BD給再生元，但前者的聲浪把后者淹沒(méi)得無(wú)聲無(wú)息。

       當(dāng)PD-(L)1/VEGF的敘事熱度過(guò)載時(shí)，GLP-1沉默的樣子有點(diǎn)可怕，悄然醞釀超級(jí)事件，存在巨大的預(yù)期差。

       信達(dá)生物瑪仕度肽（GLP-1/GCGR)即將成為首個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)減重雙靶點(diǎn)創(chuàng)新藥，不僅降糖減重效果顯著，還具備獨(dú)特肝臟益處，帶來(lái)全面的代謝獲益（降低肝臟脂肪、改善血脂、血壓、尿酸），疊加信達(dá)生物的銷(xiāo)售能力，將快速放量。

       圍繞GLP-1升級(jí)方向也是氣勢(shì)如虹，一是禮來(lái)GLP-1小分子Orforglipron為國(guó)內(nèi)CDMO帶來(lái)的增量機(jī)會(huì)，堪比輝瑞新冠特效藥Paxlovid，而且作為慢病藥不會(huì)曇花一現(xiàn)，爬坡周期非常漫長(zhǎng)，二是“減脂不減肌、停用不反彈”下一代藥物將迎來(lái)驗(yàn)證成藥性的窗口期。

       海內(nèi)外新一代藥王誕生于GLP-1無(wú)懸念。

全球上市/在研減重藥物數(shù)據(jù)對(duì)比。對(duì)于部分嚴(yán)重肥胖人群，減肥外科手術(shù)（胃旁路手術(shù)、縮胃手術(shù)）可達(dá)到30%左右的減重效果，此外現(xiàn)有GLP-1上市產(chǎn)品在不同人群中應(yīng)答差異大，如T2D患者減重幅度遠(yuǎn)小于不伴T(mén)2D的肥胖/超重人群，GLP-1類(lèi)藥物仍有提升和優(yōu)化空間。

Paxlovid時(shí)刻重現(xiàn)加長(zhǎng)版

       禮來(lái)預(yù)計(jì)今年底前提交GLP-1小分子Orforglipron減重適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，2026年提交T2D適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。若獲批上市，禮來(lái)有信心“在全球范圍內(nèi)無(wú)限制地供應(yīng)”這款藥物，意味著供應(yīng)鏈將提前備貨。據(jù)Bloomberg一致預(yù)測(cè)，Orforglipron在2035年銷(xiāo)售額有望超過(guò)290億美元。

       憑啥？

       目前上市的GLP-1類(lèi)藥物大多采用每周一次皮下注射給藥方式，根據(jù)REVISE研究對(duì)600名T2D患者的統(tǒng)計(jì)，僅有~25%的患者在每日一次口服及每周一次皮下注射的給藥方式中更傾向于后者。

       禮來(lái)Orforglipron（以5000萬(wàn)美元首付款收購(gòu)自日本中外制藥）是進(jìn)度最快的GLP-1口服小分子藥物，相比諾和諾德Rybelsus（司美格魯肽口服片）實(shí)現(xiàn)依從性的飛躍。據(jù)平安證券，Orforglipron為非肽類(lèi)制劑，更容易被人體吸收，也不像Rybelsus那樣需要飲食、飲水控制。由于肽會(huì)被胃部消化，所以日本中外制藥的研究人員找到一種小分子，它能嵌入GLP-1靶向蛋白質(zhì)的一個(gè)微小口袋中。當(dāng)小分子進(jìn)入口袋時(shí)，蛋白質(zhì)會(huì)像整個(gè)蛋白質(zhì)與GLP-1結(jié)合時(shí)那樣發(fā)生形狀變化，這一特點(diǎn)使得Orforglipron能夠在一天中任何時(shí)間服用。

       非肽類(lèi)口服GLP-1的成藥性得到驗(yàn)證，Orforglipron III期臨床研究ACHIEVE-1達(dá)到主要終點(diǎn)，在40周時(shí)相較安慰劑顯著降低糖化血紅蛋白（A1C）水平，平均從基線的8.0%降低1.3%至1.6%；在關(guān)鍵次要終點(diǎn)，超過(guò)65%的患者在使用最高劑量Orforglipron后，A1C降至≤6.5%，低于美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）定義的糖尿病診斷閾值；在另一關(guān)鍵次要終點(diǎn)，接受最高劑量Orforglipron治療的患者平均減重7.3kg（7.9%），且患者在研究結(jié)束時(shí)尚未達(dá)到體重減輕平臺(tái)期，可能表明尚未實(shí)現(xiàn)完全減重。禮來(lái)也在研究Orforglipron對(duì)非糖尿病患者的減重效果。據(jù)2023年發(fā)布的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，每日服用Orforglipron 36周后，根據(jù)劑量不同平均減重效果能達(dá)到9.4%至14.7%。

       Orforglipron整體安全性和耐受性與注射型GLP-1藥物一致，未觀察到肝臟安全性信號(hào)。此前輝瑞因發(fā)現(xiàn)存在藥物誘導(dǎo)肝損傷不良反應(yīng)，終止GLP-1小分子Danuglipron 的后續(xù)開(kāi)發(fā)。

       輝瑞新冠特效藥Paxlovid在2022年銷(xiāo)售峰值達(dá)到189.3億美元，2022年為中國(guó)CDMO合計(jì)貢獻(xiàn)近200億人民幣收入。禮來(lái)Orforglipron有望重現(xiàn)這一輝煌時(shí)刻，而且放量周期更長(zhǎng)，頭部CDMO（藥明康德、凱萊英）將再次受益。

       GLP-1小分子需要高劑量維持療效，Orforglipron在ACHIEVE-1臨床中最低年使用量1095mg（即3mg/天），為替爾泊肽注射劑最低年使用量4倍左右，最高年使用量13140mg（即36mg/天），為替爾泊肽注射劑最高年使用量18倍左右。據(jù)國(guó)盛證券測(cè)算，僅減重適應(yīng)癥，按最低劑量服用Orforglipron，每位病人年需求量為1095mg， 2030年全球市場(chǎng)規(guī)模為1122.4噸，對(duì)應(yīng)到CDMO產(chǎn)業(yè)鏈的價(jià)值量將十分可觀。

       為保證藥效，Orforglipron分子量為882.96，明顯較大。輝瑞Paxlovid關(guān)鍵原料奈瑪特韋分子量?jī)H為499.54，SM1和SM2兩個(gè)片段分子量分別為286/206。據(jù)國(guó)盛證券，按Paxlovid銷(xiāo)售額估算共售出179.53噸，估算SM1/SM2總合成重量分別為103噸/74噸，藥明康德、凱萊英和博騰股份約合計(jì)生產(chǎn)SM1片段18.11噸、SM2片段13.0噸。

       Orforglipron合成難度大，賦予CDMO產(chǎn)業(yè)鏈的價(jià)值量遠(yuǎn)超普通小分子藥物。據(jù)禮來(lái)專(zhuān)利，從起始物料到制備Orforglipron原料藥共需要28步反應(yīng)。其中，在制備中間體4和中間體7的過(guò)程中，需要反應(yīng)溫度控制在零下40度左右進(jìn)行；在制備中間體14時(shí)，需要在80度的情況下反應(yīng)24h；在制備中間體26時(shí)，更需要在100度的情況下進(jìn)行15個(gè)小時(shí)的反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)條件苛刻。較高的合成難度及復(fù)雜的工藝，導(dǎo)致Orforglipron的原料藥成本較高，同時(shí)對(duì)生產(chǎn)外包的黏性及需求較大。

       不同于Paxlovid一波流，GLP-1小分子的催化作用是長(zhǎng)期的，針對(duì)慢病（代謝及心血管）的小分子藥物都擁有超長(zhǎng)生命周期，比如他汀類(lèi)藥物、二甲 雙胍。降糖、減重的患者基數(shù)夠大，禮來(lái)還在研究Orforglipron作為治療肥胖成人的阻塞性睡眠呼吸暫停和高血壓的潛在療法，不斷拓展患者人群，有望長(zhǎng)周期持續(xù)放量。

       每一個(gè)超級(jí)風(fēng)口，怎能少了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企，但是GLP-1小分子技術(shù)壁壘高，成藥性仍是艱巨挑戰(zhàn)。

       非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)顯示，恒瑞醫(yī)藥HRS-7535、華東醫(yī)藥HDM1002 和誠(chéng)益生物ECC5004 在4周減重比例數(shù)據(jù)上要高于Orforglipron。安全性方面，華東醫(yī)藥HDM1002臨床Ib期數(shù)據(jù)顯示，50-400mg劑量范圍內(nèi)連續(xù)給藥28天，安全性和耐受性良好，常見(jiàn)不良事件為胃腸道相關(guān)，絕大多數(shù)為輕度惡心和嘔吐；恒瑞醫(yī)藥HRS-7535臨床I期數(shù)據(jù)顯示，具有良好的安全性、耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)特征，支持每日一次的給藥方式。首 創(chuàng)證券預(yù)計(jì)這兩個(gè)品種有潛在的成藥可能性。

大爆發(fā)前最后的寂靜

       GLP-1還有更大的痛點(diǎn)等待解決方案，現(xiàn)在是大爆發(fā)前最后的寂靜。

       停藥比例高且反彈。注射帶來(lái)的局部副反應(yīng)及GLP-1藥物常見(jiàn)的胃腸道副作用均可能導(dǎo)致患者中途放棄，根據(jù)Blue Health Intelligence統(tǒng)計(jì)，約30%肥胖患者在使用GLP-1類(lèi)藥物的第一個(gè)月內(nèi)停藥；據(jù)一項(xiàng)基于美國(guó)Ohio和Florida電子病例數(shù)據(jù)的回顧研究，使用GLP-1類(lèi)藥物的肥胖患者在一年內(nèi)停藥比例~65%，兩年內(nèi)停藥比例~85%；據(jù)司美格魯肽STEP-1 Extension研究，從第68周停藥至第120周，實(shí)驗(yàn)組受試者平均體重增加11.6%（0-68周減重17.3%），患者停藥一年后體重反彈約三分之二。

       非老齡群體提前出現(xiàn)肌肉流失。據(jù)國(guó)信證券，現(xiàn)有GLP-1類(lèi)藥物減重的主要方式是抑制食欲從而減少能量攝入，目前已上市的司美格魯肽（STEP-1研究，68周減重14.9%，其中瘦體重占比~40%）、替爾泊肽（SURMOUNT-1研究，72周減重20.9%，其中瘦體重占比~26%）及在研的禮來(lái)GLP-1三靶點(diǎn)Retatrutide（II期臨床，48周減重24.2%，其中瘦體重占比~38%）在減重過(guò)程中瘦體重減少比例均較高，肌肉流失會(huì)帶來(lái)肌力、運(yùn)動(dòng)能力與胰島素敏感性顯著下降，并伴隨骨量流失。

       巨變將至。

       ADA 2025大會(huì)是全球糖尿病領(lǐng)域的春晚，將于6月20日至23日在美國(guó)芝加哥召開(kāi)，由此開(kāi)啟“減脂不減肌、停用不反彈”藥物成藥性的驗(yàn)證期，直到今年底，重點(diǎn)藥物將有密集的催化劑。

       臨床前試驗(yàn)（靈長(zhǎng)類(lèi)）結(jié)果顯示Myostatin（肌生成抑制蛋白）單抗聯(lián)用司美格魯肽可以增加減肥效果，且保留瘦體重不流失。Myostatin通路項(xiàng)目將集中亮相ADA大會(huì)，其中禮來(lái)19億美元收購(gòu)的Bimagrumab（靶向ActRII A/B抗體）是全場(chǎng)MVP。

       在被禮來(lái)收購(gòu)前，Bimagrumab的IIa期臨床試驗(yàn)第48周數(shù)據(jù)顯示，可使受試者脂肪質(zhì)量減少20.5%（減重效果與替爾泊肽基本相當(dāng)），腰圍減少9.0厘米，瘦體重增加3.6%，而且患者在停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重反彈。令人擔(dān)憂的是Bimagrumab的副作用，IIa期臨床試驗(yàn)停藥率約為14%, 有5例患者發(fā)生8 起導(dǎo)致研究終止的不良事件，1 例患者出現(xiàn)胰腺炎，1 例患者出現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌感染，2 例患者出現(xiàn)肌肉痙攣，1 例患者出現(xiàn)血清脂肪酶升高（報(bào)告兩次），并伴有上腹部疼痛和膽結(jié)石。Bimagrumab聯(lián)用司美格魯肽對(duì)比司美格魯肽單藥的臨床II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)將于本次ADA會(huì)議上讀出，包含9個(gè)arm，主要試驗(yàn)終點(diǎn)是48周時(shí)的體重變化，次要試驗(yàn)終點(diǎn)包括腰圍、體脂肪、內(nèi)臟脂肪（VAT）、皮下脂肪（SAT）、軀干脂肪、瘦體重、腰高比、S-36 量表、IWQOL-Lite量表、安全性。

       最受矚目的國(guó)產(chǎn)增肌減脂藥物是來(lái)凱醫(yī)藥LAE102（靶向ActRIIA抗體），也得到禮來(lái)的下注。禮來(lái)支持和加速在美國(guó)推進(jìn)LAE102肥胖癥治療的臨床研究，同時(shí)來(lái)凱醫(yī)藥保留LAE102全球權(quán)益，待價(jià)而沽。

       LAE102在已完成的中國(guó)I期臨床試驗(yàn)單劑量遞增研究（SAD研究）中，單次劑量的LAE102給藥導(dǎo)致激活素A水平顯著且持續(xù)增加，表明強(qiáng)有力的靶點(diǎn)抑制。這項(xiàng)研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)將于本次ADA會(huì)議上披露。來(lái)凱醫(yī)藥圍繞ActRII通路的自主研發(fā)深入布局，LAE103（ActRIIB選擇性抗體）和LAE123（針對(duì)ActRIIA/IIB雙靶點(diǎn)抑制劑）均已進(jìn)入IND支持性研究階段，將探索臨床用于肌肉及危重疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新療法。

       再生元也在苦心經(jīng)營(yíng)Myostatin通路項(xiàng)目，引進(jìn)翰森制藥GLP-1/GIP與之聯(lián)用。II期臨床COURAGE研究肥胖受試者于2024年底完成入組，驗(yàn)證司美格魯肽+ trevogrumab（靶向Myostatin抗體）± garetosmab（靶向Activin A抗體）給藥26周后對(duì)受試者減重、身體成分及停藥后體重的影響。

       在與翰森制藥交易宣布前五分鐘，再生元讀出II 期COURAGE 試驗(yàn)數(shù)據(jù)，添加trevogrumab可使肌肉保留率提高51.3%，在此基礎(chǔ)上再添加garetosmab則可將保留率提升至80.9%。而且兩藥和三藥聯(lián)合方案的總體減重減輕分別為11.3%和13.2%，優(yōu)于單獨(dú)使用司美格魯肽的10.4%。然而，BMO分析師指出，Myostatin通路的安全性仍存疑，10.1%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，28.3%的患者完全停止治療，因此在看到III期數(shù)據(jù)前，對(duì)肌肉保護(hù)療法仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。

Biohaven的Taldefgrobep Alfa（靶向Myostatin并阻斷ActRII通路），I期臨床中也看到在肌肉質(zhì)量增加上的效果，停藥后30天內(nèi)實(shí)驗(yàn)組受試者瘦體重還在持續(xù)增長(zhǎng)。

       多個(gè)聯(lián)用項(xiàng)目設(shè)置停用GLP-1的試驗(yàn)階段，如停用GLP-1 后體重?zé)o明顯反彈，Myostatin通路將初步破解停藥反彈的痛點(diǎn)。

       高質(zhì)量減重賽道熱點(diǎn)還有Amylin（胰淀素），作用機(jī)理不同于GLP-1/GIP（腸促胰素），更傾向于保留肌肉，增加飽腹感而不是抑制食欲，胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度低于GLP-1類(lèi)藥物，可作為其良好補(bǔ)充。

       Amylin潛力巨大，諾和諾德GLP-1/Amylin復(fù)方品種CagriSema 處于III臨床，68周減重22.7%。今年以來(lái)MNC熱烈擁抱Amylin類(lèi)似物，艾伯維與Gubra達(dá)成3.5億美元首付款、總金額22.25億美元的BD，羅氏與ZealandPharma達(dá)成16.5億美元首付款、總金額53億美元的BD，阿斯利康啟動(dòng)GLP-1/GCG+Amylin的減重IIb期臨床，禮來(lái)啟動(dòng)替爾泊肽+Amylin的減重I期臨床。

       博瑞醫(yī)藥長(zhǎng)效Amylin類(lèi)似物BGM1812即將進(jìn)入臨床階段，并且可與自家GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)藥物BGM0504進(jìn)行聯(lián)用。

       歌禮制藥ASC47（脂肪靶向小分子THRβ激動(dòng)劑）具有獨(dú)特的機(jī)理，靶向脂肪組織，通過(guò)激活解偶聯(lián)蛋白-1（UCP-1）通路介導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)熱從而實(shí)現(xiàn)減重不減肌。ASC47聯(lián)合司美格魯肽治療肥胖癥的美國(guó)臨床研究已完成首批受試者給藥，頂線數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)2025Q4讀出。

       信達(dá)生物早研管線繼續(xù)加碼減重適應(yīng)癥，包括IBI3032（GLP1小分子）、IBI3012（GLP1/GIP/GCG）和IBI3030（PCSK9-GLP1/GIP/GCG）。

       沒(méi)有終極藥物，只有不斷冒出來(lái)的未滿足臨床需求，創(chuàng)新永遠(yuǎn)向前。