【質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 風(fēng)險(xiǎn)源于認(rèn)知】

       無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等。生物制品是應(yīng)用普通的或以基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源的組織或液體等生物材料制備的，用于人類預(yù)防、治療和診斷的藥品。

       無(wú)菌藥品與生物制品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。目前，隨著我國(guó)制藥行業(yè)的快速發(fā)展，無(wú)菌藥品與生物制品在微生物控制方面的風(fēng)險(xiǎn)管控能力已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展；而在內(nèi)源性顆粒物污染的風(fēng)險(xiǎn)管控方面，我國(guó)制藥行業(yè)還認(rèn)識(shí)不足，需全行業(yè)同仁共同關(guān)注與警惕。

       316L材質(zhì)組成的注射用水系統(tǒng)、不銹鋼無(wú)菌與生物工藝系統(tǒng)中，焊接質(zhì)量與鈍化質(zhì)量是最為關(guān)鍵的兩個(gè)環(huán)節(jié)。在歐、美等發(fā)達(dá)國(guó)家的制藥工業(yè)領(lǐng)域，316L材質(zhì)（無(wú)論1.4435還是1.4404）均是使用鍛造加工成型工藝，不存在鑄造加工成型工藝的濫用。

       （1）焊接環(huán)節(jié) 必須采用至少99.99%的充氬保護(hù)，才能得到光亮有效的焊縫顏色，根據(jù)圖1的顏色對(duì)比表，要求至少為3級(jí)以上（含3級(jí)）的回火色才符合使用的要求，否則內(nèi)窺鏡檢查將判定該焊口為不合格焊口并需要做重新焊接處理。

       圖1 內(nèi)窺鏡氧化辨別圖

       （2）鈍化環(huán)節(jié) 就提高標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)不銹鋼的抗腐蝕性而言，鈍化處理是選擇，也是必要程序?！禔SME BPE 2014》關(guān)于潔凈不銹鋼管道系統(tǒng)鈍化章節(jié)對(duì)鈍化工藝的設(shè)計(jì)、執(zhí)行規(guī)范及驗(yàn)收方法都給出了明確的闡述。內(nèi)容涵蓋特種設(shè)備及BPE級(jí)設(shè)備在安裝、定位或改造之后所進(jìn)行的初始水沖洗、化學(xué)清洗、脫脂、鈍化及最終沖洗等程序的準(zhǔn)備和執(zhí)行，它還規(guī)定了針對(duì)與生物、制藥工程及個(gè)人護(hù)理用品業(yè)產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)系統(tǒng)及部件的鈍化工藝的審查辦法，同時(shí)提供了若干鈍化程序的信息及對(duì)各種鈍化工藝完成后的表面鈍化效果的確認(rèn)方法。其特別指明所涵蓋的內(nèi)容適用于316L不銹鋼及更高等規(guī)格合金材料。鍛造加工成型工藝組成的不銹鋼系統(tǒng)，鈍化技術(shù)方案應(yīng)確保鈍化過(guò)程中各參數(shù)的合理性以實(shí)現(xiàn)對(duì)待處理系統(tǒng)中游離鐵的有效去除并能夠使鈍化效果驗(yàn)收試件滿足表2中的各項(xiàng)要求。

       表2 鈍化效果檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

       目前，在我國(guó)原材料市場(chǎng)上，按加工工藝的不同，隔膜閥、離心泵葉輪等關(guān)鍵部件分為鍛造件和鑄造件，雖然外觀上沒(méi)有太大區(qū)別，但在掃描電鏡下的影像圖下（圖3）卻有非常大的區(qū)別。需要注意的是，任何與酸洗鈍化工藝和鈍化膜等參數(shù)相關(guān)的判定標(biāo)準(zhǔn)與法規(guī)指南均是基于鍛造件的研究結(jié)果。例如，《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》、《SJ 20893-2003不銹鋼酸洗和鈍化規(guī)范》、《ASTM A967》與《ASME BPE》等。

       圖3 鑄造與鍛造

       鑄造是指將金屬熔煉成符合一定要求的液體并澆灌進(jìn)鑄件模型，經(jīng)冷卻凝固、清整處理后得到有預(yù)定形狀、尺寸和性能的鑄件的工藝過(guò)程，鑄造屬于現(xiàn)代機(jī)械制造工業(yè)的基礎(chǔ)工藝，鑄造生產(chǎn)得到的毛坯成本相對(duì)低廉，對(duì)于形狀復(fù)雜、特別是具有復(fù)雜內(nèi)腔的零件，更能顯示出它的經(jīng)濟(jì)性；同時(shí)它的適應(yīng)性較廣，并具有較好的綜合機(jī)械性能。

       鍛造是指利用鍛壓機(jī)械對(duì)金屬坯料施加壓力，使其產(chǎn)生塑性變形以獲得具有一定機(jī)械性能、一定形狀和尺寸鍛件的加工方法，通過(guò)鍛造能消除金屬的鑄態(tài)疏松與焊合孔洞等缺陷，優(yōu)化微觀組織結(jié)構(gòu)；同時(shí)，由于保存了完整的金屬流線，316L材料鍛件的機(jī)械性能與抗腐蝕性能（紅銹）遠(yuǎn)優(yōu)于316L材料的鑄件

       紅銹是制藥用水系統(tǒng)中不銹鋼材質(zhì)一種常見(jiàn)的工程現(xiàn)象，任何高溫或常溫運(yùn)行的不銹鋼材質(zhì)建造的制藥用水系統(tǒng)，在運(yùn)行一段時(shí)間后都會(huì)有紅銹現(xiàn)象出現(xiàn)。紅銹屬于顆粒物污染，會(huì)影響制藥用水質(zhì)量與藥品澄清度；增加過(guò)濾器的有效工作負(fù)荷；影響不銹鋼系統(tǒng)耐壓能力和耐腐蝕能力；與最終產(chǎn)品可能發(fā)生理化反應(yīng)。引起紅銹產(chǎn)生的因素較多，例如：高溫或者高壓環(huán)境中；氯化物等高腐蝕性環(huán)境；非不銹鋼成分；以及不恰當(dāng)?shù)谋砻嬷苽洌ㄈ绾附淤|(zhì)量問(wèn)題、材料表面缺陷、不恰當(dāng)?shù)那逑椿蜮g化等）均會(huì)誘發(fā)紅銹的產(chǎn)生。

       圖4是80℃注射用水儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)的設(shè)備運(yùn)行時(shí)間與不銹鋼表面狀態(tài)的模擬關(guān)系圖（備注：來(lái)自HENKEL公司的文獻(xiàn)WFI Systems with Supplemental Monitoring Syatem for Quatily Control in Connection with Rouging），從模型分析圖可以看出，由電解拋光的鍛造材質(zhì)組成的不銹鋼高溫注射用水系統(tǒng)，初次鈍化的鈍化膜Cr/Fe>1.0，鈍化層>1.5nm；出現(xiàn)一類紅銹的時(shí)間大概是6個(gè)月之后，出現(xiàn)二類紅銹的時(shí)間大概是8個(gè)月之后，穩(wěn)定形成二類紅銹至少需要一年的時(shí)間。

       圖4 紅銹滋生的模擬分析圖

       雖然鑄造元器件的發(fā)明由來(lái)已久，它并不是建立在制藥級(jí)無(wú)菌與生物工藝系統(tǒng)基礎(chǔ)上的。例如，鑄造隔膜閥廣泛應(yīng)用在污水處理、化工防腐、飲用水輸送等領(lǐng)域。使用鑄件材料（隔膜閥、離心泵葉輪等）加工而成的無(wú)菌級(jí)生物工藝系統(tǒng)，因其無(wú)法形成致密的鈍化膜保護(hù)層，不銹鋼表面極易腐蝕，典型風(fēng)險(xiǎn)是快速滋生不正常的"紅銹"、產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)節(jié)中存在較為嚴(yán)重的顆粒物污染質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，繼而引發(fā)無(wú)法控制查明原因的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。圖5是我國(guó)部分企業(yè)高溫循環(huán)注射用水在使用不到2個(gè)月后開始出現(xiàn)的嚴(yán)重"紅銹"現(xiàn)象，該紅銹顆粒類似面粉一樣，很容易搽拭掉，其主要原因就是系統(tǒng)選擇的不銹鋼材質(zhì)存在大量鑄造元器件，雖然企業(yè)采用了專業(yè)的除銹與再鈍化措施，但該"紅銹"現(xiàn)象還是反復(fù)頻繁發(fā)生。

       圖5 鑄造原材料引起的嚴(yán)重"紅銹"

       隨著2010版中國(guó)GMP的深入實(shí)施，我國(guó)制藥工程領(lǐng)域取得了前所未有的進(jìn)步。一套不銹鋼流體工藝系統(tǒng)的使用周期至少是十年以上，鑄件原材料在注射用水、無(wú)菌與生物工藝系統(tǒng)中的普遍應(yīng)用，衍生出的一系列顆粒物及微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，將極可能變成我國(guó)無(wú)菌制藥與生物制品企業(yè)的主要質(zhì)量隱患之一，期待我國(guó)制藥行業(yè)引起關(guān)注與重視。

       參考文獻(xiàn)

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       10. 化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統(tǒng)，2016

       【專家簡(jiǎn)介】張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實(shí)踐，全國(guó)制藥工程設(shè)計(jì)競(jìng)賽委員會(huì)專家，ISPE培訓(xùn)專家，國(guó)家藥監(jiān)局檢查員培訓(xùn)專家，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范》編委。