生物藥是制藥行業(yè)近年來(lái)發(fā)展最快的子行業(yè)之一，從過(guò)去幾年全球藥物銷售排行榜中可以看出，銷量前10的藥物中，生物藥的比例逐年上升。2017年，7種為生物大分子藥，充分展現(xiàn)了市場(chǎng)對(duì)于生物藥的認(rèn)可。過(guò)去數(shù)年，中國(guó)生物藥市場(chǎng)正處于快速發(fā)展階段，增長(zhǎng)速度超越全球市場(chǎng)，預(yù)期未來(lái)將繼續(xù)強(qiáng)勁增長(zhǎng)。
毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)是介于臨床前和臨床之間的橋梁，是藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)過(guò)程中重要環(huán)節(jié)，全面理解毒理數(shù)據(jù)對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、提示人體用藥安全具有重要意義。
與小分子化藥不同，大分子生物藥具有獨(dú)特的種屬特異性、免疫原性、多種組織親和性等，生物藥的毒理學(xué)評(píng)價(jià)更多的強(qiáng)調(diào)具體問(wèn)題具體分析的原則，評(píng)價(jià)其安全性。對(duì)于常規(guī)的生物藥，一般而言，IND之前要開展的毒理試驗(yàn)總結(jié)如下。
急性**試驗(yàn)。通過(guò)急性試驗(yàn)可獲得劑量**之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，為長(zhǎng)期**試驗(yàn)劑量選擇提供參考。急性**試驗(yàn)可結(jié)合在一般藥理學(xué)試驗(yàn)中進(jìn)行。也可考慮將一般藥理學(xué)參數(shù)結(jié)合到這些試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中。對(duì)于急性**試驗(yàn)，F(xiàn)DA不要求做。但目前CFDA要求做,如果缺了該試驗(yàn)可能不受理。
長(zhǎng)期**試驗(yàn)。長(zhǎng)期重復(fù)給藥**試驗(yàn)是綜合性最強(qiáng)、獲得信息最多、對(duì)臨床指導(dǎo)意義的一項(xiàng)試驗(yàn)。試驗(yàn)?zāi)康脑谟诖_立**靶器官、劑量反應(yīng)關(guān)系、NOAEL值等。安全藥理試驗(yàn)、免疫原性/**試驗(yàn)（淋巴細(xì)胞表型、細(xì)胞因子免疫球蛋白和補(bǔ)體分析等）通常結(jié)合在長(zhǎng)毒試驗(yàn)中進(jìn)行。
重復(fù)給藥的周期應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)的周期和給藥頻率以及動(dòng)力學(xué)參數(shù)而決定，可從四周，13周至26周。由于大分子半衰期比較長(zhǎng)，給藥頻率通常是每周一次，恢復(fù)期四周至10周不等，取決于藥物的清除率。
免疫原性是指機(jī)體受刺激后產(chǎn)生的對(duì)該抗原的特異的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，涉及細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，也包括固有性免疫應(yīng)答?？顾幙贵w影響藥物的暴露量，通常在給藥前、給藥中期、給藥期末、恢復(fù)期各采集一次。免疫原性結(jié)果用來(lái)解釋毒理數(shù)據(jù)，但其結(jié)果對(duì)于推至人，參考價(jià)值并不大。免疫抑制和免疫刺激反應(yīng)是值得關(guān)注的免疫**。在重復(fù)給藥試驗(yàn)中重點(diǎn)觀察免疫器官組織病理學(xué)檢查、淋巴器官稱重、血液學(xué)（含白細(xì)胞分類）等免疫學(xué)指標(biāo)，為臨床研究方案的設(shè)計(jì)提供重要參考。
安全藥理試驗(yàn)。安全藥理試驗(yàn)核心組合試驗(yàn)包括評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)。可單獨(dú)進(jìn)行試驗(yàn)，但一般整合在單次給藥或重復(fù)給藥的**試驗(yàn)中進(jìn)行。注意應(yīng)選擇相關(guān)性的動(dòng)物種屬，因其缺乏相關(guān)性，很少用嚙齒類動(dòng)物。
組織交叉試驗(yàn)。組織交叉試驗(yàn)一般僅對(duì)單克隆抗體要求，目的是檢查被評(píng)估的生物藥是否與人體和動(dòng)物的各種組織有交叉反應(yīng)。試驗(yàn)采用免疫組織化學(xué)直接染色法評(píng)價(jià)生物素化的供試品（Biotin-TA）和生物素化的對(duì)照品（Biotin-CA）與新鮮冰凍的正常人體或動(dòng)物（食蟹猴/大鼠）組織的結(jié)合來(lái)確定是否有交叉反應(yīng)。
局部耐受性和過(guò)敏性試驗(yàn)。對(duì)注射類的生物藥需進(jìn)行局部耐受試驗(yàn)，包括主動(dòng)過(guò)敏，被動(dòng)過(guò)敏，和局部刺激試驗(yàn)。局部刺激試驗(yàn)可在先期的急性或重復(fù)給藥的**試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)。溶血性試驗(yàn)?zāi)康氖怯^察受試物是否能夠引起溶血和紅細(xì)胞凝聚，包括體內(nèi)/體外溶血試驗(yàn)。
在生物藥毒理安全評(píng)價(jià)中，還要特別關(guān)注動(dòng)物種屬選擇。一般應(yīng)考慮兩種相關(guān)動(dòng)物種屬，但在只能確定一種相關(guān)動(dòng)物的情況下，使用一種相關(guān)動(dòng)物種屬也被接受。特別要注意應(yīng)避免使用不相關(guān)的動(dòng)物種屬，因不相關(guān)動(dòng)物會(huì)誤導(dǎo)藥物安評(píng)。如果確認(rèn)無(wú)相關(guān)動(dòng)物種屬，應(yīng)考慮使用表達(dá)人源受體的相關(guān)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物。此外，即使短期**試驗(yàn)必須用兩種動(dòng)物確定**，隨后的長(zhǎng)期**試驗(yàn)可能仍有理由使用一種動(dòng)物，例如當(dāng)兩種動(dòng)物的短期**試驗(yàn)結(jié)果類似時(shí)。
設(shè)計(jì)給藥劑量時(shí)，劑量應(yīng)反映劑量-**反應(yīng)關(guān)系，包括一個(gè)中毒劑量和一個(gè)未觀察到不良反應(yīng)的劑量(NOAEL)。對(duì)某些**很小的產(chǎn)品，不可能規(guī)定一個(gè)特定的劑量，高劑量選擇時(shí)，可考慮達(dá)到大約10倍的臨床劑量下的暴露量或1000 mg/kg為劑量。
近日，華海藥業(yè)在纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中發(fā)現(xiàn)極微量基因**雜質(zhì)--亞硝基二甲胺(NDMA)，雜質(zhì)研究也是安全性評(píng)價(jià)的關(guān)注點(diǎn)。尤其對(duì)于生物藥來(lái)說(shuō)，生物藥分離提純工藝復(fù)雜，生產(chǎn)過(guò)程每一環(huán)節(jié)或制備條件的改變均可影響非臨床安評(píng)的合理性。安全性擔(dān)憂來(lái)源主要包括生物制品本身和雜質(zhì)，前者包含活性成分和產(chǎn)品相關(guān)蛋白，雜質(zhì)主要包括工藝相關(guān)、產(chǎn)品相關(guān)組織和環(huán)境污染雜質(zhì)。指導(dǎo)原則中指出：雜質(zhì)的安全性問(wèn)題應(yīng)盡可能通過(guò)質(zhì)量控制手段來(lái)解決，而不是建立一套非臨床實(shí)驗(yàn)方案來(lái)評(píng)估。
藥物研發(fā)主要關(guān)注的是有效性和安全性，通過(guò)毒理試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)安全窗、**靶器官、不良反應(yīng)等，為預(yù)測(cè)人體不良反應(yīng)提供數(shù)據(jù)。文章中簡(jiǎn)略描述大分子生物藥IND之前所需要開展的毒理試驗(yàn)，每個(gè)實(shí)驗(yàn)在開展過(guò)程中都有很多注意點(diǎn)。電影《我不是藥神》中為吃不起藥的患者的無(wú)助感到心酸，為開發(fā)出老百姓用的起的生物藥，隨著政府政策積極變革、資本投資增加、CRO一體化平臺(tái)等因素利好下，國(guó)內(nèi)生物藥蓬勃發(fā)展。做好大分子生物藥臨床前毒理安評(píng)工作，為新藥研發(fā)提供安全性數(shù)據(jù)、降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)測(cè)人體臨床安全具有重要意義，依然嚴(yán)肅嚴(yán)謹(jǐn)，不敢有懈怠。
參考資料：
1.ICH S6 (R1) Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals, 2011
2.CFDA: 治療用生物制品非臨床安全性 技術(shù)審評(píng)一般原則, 2007。
作者簡(jiǎn)介：磐盛，目前在國(guó)內(nèi)一家上市公司從事臨床前項(xiàng)目管理工作，工總主要負(fù)責(zé)藥效、藥代、毒理、IND申報(bào)，通過(guò)公司資源打造新藥研究及申報(bào)整合服務(wù)平臺(tái)，為客戶提供一體化新藥研究及全球申報(bào)解決方案。
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