一直以來，全世界范圍內(nèi)對藥物警戒（PV）的概念習(xí)慣沿用世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義--"發(fā)現(xiàn)、評估、理解和防范與藥物有關(guān)的不良作用或其他任何可能與藥物相關(guān)的安全性問題的科學(xué)活動。"歐盟擁有全球領(lǐng)先、完善的藥物警戒法規(guī)和制度體系，并持續(xù)改革和更新，引領(lǐng)著全球藥物警戒工作的發(fā)展趨勢和方向。

       下面我們通過歐盟2018藥物警戒數(shù)據(jù)庫年度報告來了解一下：

       （一）內(nèi)容概述

       EudraVigilance--歐盟藥物不良反應(yīng)（ADR）報告數(shù)據(jù)庫，它是歐盟藥物警戒的基石之一,是EMA和歐盟國家主管部門（NCA）用于監(jiān)測歐盟范圍內(nèi)所有已上市藥品及臨床試驗中研究藥品安全性的工具。及時檢測和評估來自EudraVigilance等來源的安全信號，是對藥物警戒風(fēng)險評估委員會（PRAC）定期安全更新審查和風(fēng)險管理計劃（RMPs ）評估的效益風(fēng)險評估的補(bǔ)充。

       該數(shù)據(jù)庫目前擁有超過1450萬份個人病例安全報告(ICSRs)，涉及830多萬例病例，是世界上的藥物警戒數(shù)據(jù)庫之一。近年來，它經(jīng)歷了重大的發(fā)展，通過提高其功能，使藥物警戒活動和公共衛(wèi)生保護(hù)得到了更好的支持。

       本年報根據(jù)法規(guī)(EC) No. 726/2004第24(2)第2款的規(guī)定編制，并概述了2018年與EudraVigilance有關(guān)的活動，主要包括:

       EudraVigilance的運作，包括其新功能。由EMA代表歐盟藥品監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)對EudraVigilance進(jìn)行維護(hù)，進(jìn)一步增強(qiáng)了數(shù)據(jù)分析和信號檢測方面的功能改進(jìn)。

       藥品不良反應(yīng)報告的收集和處理。

       歐盟所有批準(zhǔn)藥品信息數(shù)據(jù)庫的維護(hù)和更新。數(shù)據(jù)庫（即所謂的"第57號條款數(shù)據(jù)庫"）現(xiàn)在包含816765種藥物的信息。這種完整的數(shù)據(jù)集，允許在個人病例安全報告(ICSRs)中識別藥物，支持藥物警戒程序的管理（信號、定期安全更新報告（PSUR）、移交），并促進(jìn)藥物警戒費的管理。它還允許上市許可持有人（MAHS）更容易地更新負(fù)責(zé)藥物警戒受權(quán)人員（QPPV）和藥物警戒系統(tǒng)主文件（PSMF）的詳細(xì)信息，而無需提交變更。

       持續(xù)的數(shù)據(jù)質(zhì)量活動。這包括標(biāo)準(zhǔn)和指南制定、檢測和管理重復(fù)報告、審查并向報告人反饋其提交的ICSRS的質(zhì)量，以及對批準(zhǔn)藥品的質(zhì)量審查和信息更新。

       創(chuàng)建并向歐盟網(wǎng)絡(luò)分發(fā)23292份藥物安全數(shù)據(jù)分析報告（電子反應(yīng)監(jiān)測報告-ERMRS），并支持?jǐn)?shù)據(jù)分析，作為藥物警戒程序評估的一部分。EudraVigilance允許監(jiān)測新收到的ADR報告，識別新的風(fēng)險或已改變的風(fēng)險（例如頻率或嚴(yán)重程度），并支持PRAC的決策。

       篩選和審查集中審批產(chǎn)品（CAPs）和國家審批產(chǎn)品（NAPs）的潛在信號。2018年，EMA的信號管理團(tuán)隊詳細(xì)地審查了2204個潛在的信號，即從EudraVigilance數(shù)據(jù)庫（78.7%）、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（17.8%）或從監(jiān)管機(jī)構(gòu)或其他來源接收的信息中篩查出的藥物事件對。

       支持PRAC在歐盟評估和監(jiān)測人類藥物安全性方面的中心作用。

       上市許可持有人（MAHs）對EudraVigilance數(shù)據(jù)監(jiān)控的權(quán)限。

       直接從EudraVigilance向世界衛(wèi)生組織(WHO)烏普薩拉監(jiān)測中心提供數(shù)據(jù)。2018年，EudraVigilance向世衛(wèi)組織轉(zhuǎn)發(fā)了1010544份個人病例安全報告(ICSRs)，成為世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)庫的主要貢獻(xiàn)者之一。

       公開訪問綜合EudraVigilance數(shù)據(jù)。

       培訓(xùn)和支持活動。為所有利益相關(guān)方提供在線電子學(xué)習(xí)服務(wù)，并通過歐盟網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)中心提供歐盟網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)。

       （二）EudraVigilance的運作包括其新功能

       2017年11月22日，新的EudraVigilance 系統(tǒng)正式發(fā)布，新系統(tǒng)可以對加強(qiáng)信號檢測并且進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

       圖1 新EudraVigilance系統(tǒng)的新功能和優(yōu)勢

       2018年，負(fù)責(zé)監(jiān)管EudraVigilance運作的PRAC通過了《2018 - 2020 EudraVigilance運作計劃》。業(yè)務(wù)計劃描述了未來三年將影響或涉及EudraVigilance及其利益相關(guān)者的關(guān)鍵活動和發(fā)展。其中包括系統(tǒng)維護(hù)、與當(dāng)局身份和訪問權(quán)限管理的整合, 英國退出歐盟以及EMA遷移對當(dāng)局業(yè)務(wù)連續(xù)性規(guī)劃的影響,以及ICHE2B (R3)和ISO IDMP標(biāo)準(zhǔn)在經(jīng)濟(jì)區(qū)的使用和其他方面的考慮。

       （三）數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)質(zhì)量

       截至2019年1月28日，上市許可持有人（MAHs）在XEVMPD中的藥品目錄總數(shù)為816765（不考慮許可狀態(tài)，如有效、撤銷）。這些目錄提供了歐盟批準(zhǔn)藥物的數(shù)據(jù)集(包括通過集中程序授權(quán)的藥物和通過國家程序授權(quán)的藥物)。這些數(shù)據(jù)是一項非常重要的公共衛(wèi)生資源，因為它們有助于在疑似不良反應(yīng)的報告中更好地確定藥物，更好地協(xié)調(diào)安全監(jiān)測，更快地執(zhí)行新的安全警告，并改進(jìn)與利益相關(guān)方的溝通。數(shù)據(jù)集還包括關(guān)于藥物警戒系統(tǒng)主文件(PSMF)位置的信息，超過99.5%的藥物產(chǎn)品都可以使用PSMF。

       圖2 以新形式提交的藥品總數(shù)(2014-2018)

       圖3 在歐盟設(shè)立的上市許可持有人（法人實體）總數(shù)(2014-2018)

       患者或醫(yī)護(hù)專業(yè)人員對疑似ADR的每一份報告都有助于安全監(jiān)測，從而有助于安全有效地使用藥物。此外，可靠的研究表明，將報告整理成大數(shù)據(jù)集，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，可以發(fā)現(xiàn)安全問題，從而更快地處理這些問題。在這方面，報告可疑的藥品不良反應(yīng)是歐盟藥物警戒系統(tǒng)運作的基礎(chǔ)。

       2018年，EudraVigilance收集和管理了2,015,881份上市后階段發(fā)生的可疑不良反應(yīng)有關(guān)的報告（與2017年相比增長了37%）。其中1028386份報告來自歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)（與2017年相比增長了89%）。2018年，歐洲患者和消費者通過歐盟國家主管部門（NCAS）和上市許可持有人（MAHS）直接提交的報告數(shù)量（172762）增加了91%。

       圖4 歷年EEA內(nèi)部外部報告的不良反應(yīng)報告的數(shù)量

       圖5 歷年歐洲患者和消費者通過NCAS和MAHS直接提交的報告數(shù)量

       數(shù)據(jù)質(zhì)量保證對于支持藥物警戒至關(guān)重要，并為成功的數(shù)據(jù)分析、科學(xué)評估和決策提供基礎(chǔ)，以保護(hù)公共衛(wèi)生。這是EMA、NCAs和MAHs之間的共同責(zé)任。根據(jù)藥物警戒法例，EMA執(zhí)行程序，確保在EudraVigilance收集數(shù)據(jù)的質(zhì)量及完整性。這些程序包括提供指導(dǎo)和培訓(xùn)、數(shù)據(jù)錄入的業(yè)務(wù)規(guī)則，確保正確識別與已報告的不良反應(yīng)有關(guān)的藥品，刪除重復(fù)報告，確保及時提交嚴(yán)重和非嚴(yán)重不良反應(yīng)，遵守編碼規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，以及充分的病例文檔。

       除了上述條款,如培訓(xùn)、檢測和合并重復(fù)報告,當(dāng)局努力提高數(shù)據(jù)質(zhì)量，包括向個別報告機(jī)構(gòu)提供有關(guān)ICSRs的反饋，對XEVMPD提交的數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)質(zhì)量審查，并利用XEVMPD的藥物產(chǎn)品數(shù)據(jù)對不良反應(yīng)報告進(jìn)行分類。

       （四） 數(shù)據(jù)分析

       EudraVigilance數(shù)據(jù)監(jiān)測是國家主管部門（NCAs）和EMA之間的合作，自2018年2月以來，MAHs作為信號管理試點的一部分。EudraVigilance中包含的安全信息通過電子反應(yīng)監(jiān)測報告（eRMRs）進(jìn)行持續(xù)篩選。2018年，為NCA和EMA共生成23292份電子反應(yīng)監(jiān)測報告。這些報告中受額外監(jiān)測的藥品每兩周生成一次，大多數(shù)其他藥品每月生成一次。在EVDAS (EudraVigilance數(shù)據(jù)分析系統(tǒng))中進(jìn)行額外分析，包括行列表篩選和不均衡性分析以及子組分析。

       對這些輸出進(jìn)行篩選是驗證信號的主要來源之一，即藥物與ADRs之間潛在的新關(guān)聯(lián)或已知關(guān)聯(lián)的新方面，這些關(guān)聯(lián)可能由藥物引起。EMA負(fù)責(zé)監(jiān)控集中審批產(chǎn)品（CAPs）;在該機(jī)構(gòu)2018年審查的2204個潛在信號中，約78.7%來自EudraVigilance，凸顯了EudraVigilance在ADR數(shù)據(jù)監(jiān)測方面的核心作用。

       對于NAPs的活性物質(zhì)，NCA之間共享ADR報告的監(jiān)測。對于1703種物質(zhì)，指定一個主要成員國（LMS）監(jiān)測安全數(shù)據(jù)，NCA還監(jiān)測其國家授權(quán)的所有未指定主要成員國（LMS）的藥品。該名單目前包括1703種活性物質(zhì)。NCAs還對其國家授權(quán)的所有藥物進(jìn)行監(jiān)測，但尚未指定任何主要成員國。

       自2017年11月啟動新的EudraVigilance功能以來，MAHs有權(quán)限訪問提交給EudraVigilance的個人病例安全報告(ICSRs)。2018年2月啟動了一項試點，由選定活性物質(zhì)的MAHs在EudraVigilance中執(zhí)行安全監(jiān)測，并將其藥物的有效信號通知EMA和NCAs。在試點過程中，到2018年底，MAHs已經(jīng)通知了6個經(jīng)過驗證的信號。所有其他MAHs也可以訪問其藥物的ICRs，因此可以將數(shù)據(jù)集成到他們自己的信號管理過程中。

       所有經(jīng)報告員或MS主管確認(rèn)的檢測到和確認(rèn)的信號都應(yīng)提請PRAC注意，以便進(jìn)行初步分析、確定優(yōu)先次序和評估。2018年，PRAC優(yōu)先評估了114個確認(rèn)信號(比2017年增加39%);79%的數(shù)據(jù)來自EudraVigilance。在評估的信號中，有50個(44%)建議為患者和醫(yī)療保健專業(yè)人員更新產(chǎn)品信息，從而為安全有效地使用這些藥物提供最新的指導(dǎo)。在其中6例中，PRAC還建議致醫(yī)務(wù)工作者的通信(DHPCs)向處方者強(qiáng)調(diào)新的重要安全信息。一個額外的信號導(dǎo)致風(fēng)險管理計劃（RMP）的更新，以充分描述和調(diào)查所關(guān)注的問題。在24例(21%)中，認(rèn)為繼續(xù)對藥物進(jìn)行常規(guī)安全監(jiān)測是足夠的。2019年將對39個信號(34%)進(jìn)行評估，其中22個通過后續(xù)信號程序進(jìn)行評估，17個通過在后面的定期性安全更新報告（PSUR）/定期安全性更新評估（PSUSA）中進(jìn)行評估。

       圖6. PRAC信號評估匯總

       圖7 2018年P(guān)RAC信號評估結(jié)果

PI：產(chǎn)品信息，DHPC：致醫(yī)務(wù)工作者的通信，RMP：風(fēng)險管理計劃，PSUR：定期安全更新報告，PSUSA：定期安全性更新評估。

       因此，EudraVigilance監(jiān)測有助于早期發(fā)現(xiàn)和及時評估新的藥物不良反應(yīng)或已知藥物不良反應(yīng)的新方面(如其頻率或嚴(yán)重程度的變化)。這進(jìn)而導(dǎo)致對處方者和患者的及時警告和建議，或引入額外的風(fēng)險最小化活動。

       （五） 透明度、溝通和培訓(xùn)

       自2012年起，公眾可通過www.adrreports.eu上的綜合報告訪問匯總的EudraVigilance數(shù)據(jù)，并在2017年和2018年進(jìn)一步增強(qiáng)了這一功能，以包括額外輸出，如病例列表和病例報告表格。截至2018年底，該網(wǎng)站共提供了2982種活性物質(zhì)信息(其中707種是屬于1114種的集中審批產(chǎn)品（CAPs），而2275種屬于國家審批產(chǎn)品（NAPs）)。2018年，該網(wǎng)站的訪問量超過245萬次。

       在歐盟層面，EMA通過其網(wǎng)站向上市許可持有人（MAHs）通報EudraVigilance的發(fā)展情況。此外，還與業(yè)界代表舉行了兩次會議，討論新功能帶來的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。此外，當(dāng)局的網(wǎng)站還刊登了兩份通訊，名為《藥物警戒最新消息- QPPV最新消息》，為歐盟藥物警戒受權(quán)人員（QPPV）提供有關(guān)歐盟藥物警戒活動的最新進(jìn)展，包括相關(guān)項目。

       2018年7月底，EudraVigilance進(jìn)行了更新，以便使用EMA的身份并有訪問管理平臺的權(quán)限。這一新平臺允許在所有與該系統(tǒng)聯(lián)系的EMA遠(yuǎn)程通信系統(tǒng)和服務(wù)中進(jìn)行統(tǒng)一的組織和用戶管理。這使得用戶只有一組憑證可以訪問EMA服務(wù)，比如EudraVigilance。此外，該系統(tǒng)對注冊過程進(jìn)行合理化，并使EudraVigilance利益相關(guān)者更有效，因為他們現(xiàn)在可以自行注冊并維護(hù)自己的用戶。由于先前存在的EudraVigilance注冊數(shù)據(jù)的復(fù)雜性，將該平臺應(yīng)用于EudraVigilance是一項比最初預(yù)期更具挑戰(zhàn)性的工作。這導(dǎo)致大批量的EudraVigilance用戶在遷移的注冊數(shù)據(jù)清理和協(xié)調(diào)時遇到訪問權(quán)限問題。

       藥物警戒風(fēng)險評估委員會（PRAC）的議程、會議記錄和信號建議，包括將產(chǎn)品信息在信號評估后變更的PRAC建議翻譯成所有歐盟官方語言，繼續(xù)每月在EMA網(wǎng)站上發(fā)布。這支持了當(dāng)局工作的透明度和公眾信任，并有利于更好和更快地更新產(chǎn)品信息。

       當(dāng)局還繼續(xù)根據(jù)目前的EudraVigilance訪問政策，對EudraVigilance提供信息或查閱EudraVigilance文件的請求作出回應(yīng)。共有28項請求在9個工作日內(nèi)得到答復(fù)。約40%的請求來自歐盟監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)，支持對藥物警戒程序的科學(xué)評估。從學(xué)術(shù)界收到的請求有所增加。

       當(dāng)局舉辦了大量培訓(xùn)、業(yè)務(wù)及技術(shù)支持活動，其中不少活動向所有利益相關(guān)方開放:

       2次EudraVigilance及信號管理信息日(合共244名代表出席)；

       27次EudraVigilance ICSR提交的培訓(xùn)課程，469名參與者；

       為來自17個國家主管部門（NCA）的36名專家舉辦了2次EVDAS培訓(xùn)課程；

       5次XEVMPD培訓(xùn)，64名用戶參與；

       153名XEVMPD用戶通過專用的電子學(xué)習(xí)平臺接受培訓(xùn)，；

       分別為國家主管部門（NCA）及上市許可持有人（MAHs）舉辦了11及14個網(wǎng)絡(luò)研討會，以協(xié)助解決運作及技術(shù)上的問題，并為上市許可持有人（MAHs）舉辦了5個額外的信號管理網(wǎng)絡(luò)研討會，

       為所有利益相關(guān)方提供在線電子學(xué)習(xí)服務(wù)，并通過歐盟網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)中心提供歐盟網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)。

       （六） 結(jié)語

       EudraVigilance繼續(xù)是歐洲藥物安全監(jiān)測的核心支柱，這從歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)在2018年前所未有地收到100多萬份藥品不良反應(yīng)報告就可以說明這一點。EudraVigilance目前擁有超過1450萬份ADR報告，是世界上同類數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)庫之一，被EMA、EU NCAs和MAHs使用。EudraVigilance向世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)庫轉(zhuǎn)發(fā)了100多萬份藥品不良反應(yīng)，也為全球監(jiān)測作出了重大貢獻(xiàn)。

       前幾年對數(shù)據(jù)庫實施的重大改進(jìn)現(xiàn)已在日常運作中，改進(jìn)了信號檢測和風(fēng)險監(jiān)測、藥物警戒活動性能以及歐盟網(wǎng)絡(luò)的藥品的識別。因此，EudraVigilance的運作大大有助于保護(hù)公共衛(wèi)生和減少與使用藥物有關(guān)的風(fēng)險。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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