今年4月份，諾華為了加速brolucizumab用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD）的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）使用了一張優(yōu)先審評(píng)券，將brolucizumab的審查周期由常規(guī)的10個(gè)月縮短至6個(gè)月，預(yù)計(jì)10月份將得到FDA的回復(fù)。若brolucizumab順利獲批，將會(huì)成為繼Pegaptanib、Lucentis、aflibercept之后FDA批準(zhǔn)的第四款治療wet-AMD的VEGF抑制劑藥物，并且有望在今年年底進(jìn)入市場(chǎng)，Evaluate Pharma曾預(yù)測(cè)其2024 年全球銷售額有望達(dá)到 13.2 億美元。

       Brolucizumab是一款人源化單鏈抗體片段（scFv），分子量為26kDa，其片段體積小、滲透性強(qiáng)、對(duì)血管內(nèi)皮生長因子VEGF-A異構(gòu)體有強(qiáng)大的抑制作用及高度親和力。此次諾華提交brolucizumab的BLA主要是基于兩項(xiàng)名為HAWK和HARRIER的兩項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心三期臨床研究。這兩項(xiàng)研究在從全球400個(gè)中心招募的1800名wet-AMD患者中開展，旨在比較玻璃體腔注射brolucizumab 6 mg和3 mg（僅HAWK試驗(yàn)）與aflibercept 2 mg相比在nAMD患者中的療效和安全性, 試驗(yàn)中患者隨機(jī)分配到brolucizumab組或aflibercept組，在3個(gè)月的裝載期結(jié)束后，brolucizumab組患者會(huì)根據(jù)病情每12周或每8周用藥一次，aflibercept組患者則每2個(gè)月用藥一次。這兩項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)為brolucizumab對(duì)aflibercept的非劣效性，體現(xiàn)為矯正視力（BCVA）從基線到48周的平均變化。

       這兩項(xiàng)試驗(yàn)在48周時(shí)前瞻性地證明了使用創(chuàng)新的q12w/q8w給藥方案的療效，大多數(shù)患者在給藥后會(huì)立即開始q12w方案。HAWK和HARRIER研究中分別有57％和52％的患者，在給藥期后立即開始q12w方案可以維持至48周。這兩項(xiàng)研究在48周時(shí)的數(shù)據(jù)表明：與aflibercept相比，brolucizumab達(dá)到了從基線到48周時(shí)矯正視力（BCVA）平均變化的非劣效性的主要療效目標(biāo)，且brolucizumab在nAMD疾病進(jìn)展關(guān)鍵指標(biāo)的三個(gè)次要終點(diǎn)--中央視野視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜液（視網(wǎng)膜內(nèi)液和/或視網(wǎng)膜下液）和疾病活動(dòng)中顯示出優(yōu)勢(shì)，與aflibercept組相比，brolucizumab（6mg）治療組疾病活動(dòng)的患者比例更低，且brolucizumab（6mg）治療組視網(wǎng)膜液關(guān)鍵標(biāo)志物顯著減少。 96周時(shí)，brolucizumab 6 mg治療組患者視網(wǎng)膜積液、中心視網(wǎng)膜厚度繼續(xù)減少（降低），在BCVA中達(dá)到對(duì)aflibercept非劣效性的主要終點(diǎn)，再次證實(shí)了其48周的治療結(jié)果（具體數(shù)據(jù)見下表）。

       HAWK和HARRIER研究是在wet-AMD患者中前瞻性地證實(shí)brolucizumab以每12周一次（3個(gè)月一次）給藥方案啟動(dòng)治療表現(xiàn)出顯著療效的首批也是唯一一批全球性頭對(duì)頭臨床研究。相信憑借在wet-AMD治療領(lǐng)域方面的優(yōu)勢(shì)，brolucizumab有望迅速占領(lǐng)市場(chǎng)，瓜分其他VEGF抑制劑藥物的市場(chǎng)份額。

       關(guān)于wet-AMD及FDA批準(zhǔn)的其他VEGF抑制劑藥物

       wet-AMD即濕性年齡相關(guān)性黃斑變性，又稱新生血管性AMD（nAMD）是導(dǎo)致老年人出現(xiàn)嚴(yán)重視力喪失和失明的主要病因，在全球范圍內(nèi)大約影響了2000-2500萬人群。如不及時(shí)治療，兩年內(nèi)可以造成嚴(yán)重的視功能障礙。傳統(tǒng)的治療手段如激光光凝和光動(dòng)力療法等，雖能緩解病程的進(jìn)展，但不可避免地會(huì)損害健康組織。隨著眼底治療方法的不斷突破發(fā)展，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑藥物應(yīng)運(yùn)而生，為治療新wet-AMD開辟了新的方向，并成為大多數(shù)眼科醫(yī)生治療wet-AMD的首選藥物。

       在此之前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)治療wet-AMD的VEGF抑制劑藥物包括Eyetech制藥公司和輝瑞公司共同研發(fā)的Pegaptanib sodium、羅氏旗下的基因泰克和諾華合作開發(fā)的Lucentis和再生元（Regeneron）的aflibercept（詳見下表）。

       Pegaptanib是第一個(gè)用于治療新生血管性眼病的VEGF抑制劑，作為一種化學(xué)合成的寡核苷酸序列，對(duì)血管內(nèi)皮生長因子VEGF具有高度的親和力，能夠阻止血管生長，抑制新生血管形成。該藥通過眼球玻璃體內(nèi)注射，每次300ug，每6周一次，但連續(xù)注射兩次后，療效若不明顯，就應(yīng)考慮停止治療。Pegaptanib sodium雖然上市最早，但由于其治療效果有限市場(chǎng)表現(xiàn)不佳，為了提高其市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，其輔助用于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病的研究正在進(jìn)行中。

       Lucentis是一種人源化的治療性抗體片段，是由羅氏旗下基因泰克和諾華合作開發(fā)，2006年在美國獲批上市。Lucentis與Avastin（bevacizumab）作用機(jī)理一致，只是去掉了Fc段）Avastin是首個(gè)獲批的抗VEGFA單抗，可超適應(yīng)癥用于眼科疾?。?。經(jīng)過十幾年的創(chuàng)新，Lucentis憑借不僅能阻斷疾病進(jìn)程、還能提高或恢復(fù)患者視力這樣優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，已在全球110多個(gè)國家上市銷售，用于治療多達(dá)7個(gè)適應(yīng)癥：wet-AMD、糖尿病性黃斑水腫（DME）、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO）、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）、病理性近視脈絡(luò)膜新生血管（mCNV）、其他病因相關(guān)的CNV、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）。而且諾華和羅氏正在繼續(xù)探索Lucentis用于治療最年輕、最脆弱患者群體的潛力。并于2011年在國內(nèi)獲批上市。2017年Lucentis全球銷售額高達(dá)34.07億美元，在全球藥品銷售額排行榜中排名第27，2018年Lucentis銷售額高達(dá)37.19億美元，在全球藥品銷售額排行榜中排名第23。

       Eylea由再生元與拜耳合作開發(fā)，再生元擁有Eylea在美國的獨(dú)家權(quán)利，拜耳擁有美國以外國家和地區(qū)的獨(dú)家銷售權(quán)。Eylea是一種重組融合蛋白，由人體VEFG受體1和2的胞外區(qū)與人體免疫球蛋白G1的可結(jié)晶片段融合而成，對(duì)VEGF-A、VEGF-B以及PlGF發(fā)揮著中和作用，而Lucentis僅為anti-VEGF-A抗體。目前在美國Eylea獲批的適應(yīng)癥多達(dá)4個(gè)，包括：wet-AMD、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）繼發(fā)黃斑水腫（ME）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）。而且Eylea也于2018年在國內(nèi)獲批用于治療成人DME。Eylea憑借其使用的便利性，完勝lucentis，上市四年后就反超Lucentis，牢牢占據(jù)了通過抑制血管增生治療眼底疾病的頭把交椅。作為全球最暢銷的產(chǎn)品之一，Eylea在2017年的全球銷售額高達(dá)58.56億美元，在全球藥品銷售額排行榜中排名第10，2018年全球銷售額高達(dá)67.46億美元，在全球藥品銷售額排行榜中排名第9。

       從上面的銷售數(shù)據(jù)可以看出，Eylea在VEFG抑制劑市場(chǎng)占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。但是相信brolucizumab憑借藥效長、療效好、給藥頻率較低等優(yōu)勢(shì)，有望順利獲批并迅速搶占VEFG抑制劑在眼科疾病領(lǐng)域的市場(chǎng)，同時(shí)挑戰(zhàn)Eylea在VEFG抑制劑市場(chǎng)的地位。除此之外，羅氏為了彌補(bǔ)Lucentis的不足，正在開發(fā)一種新的眼內(nèi)給藥系統(tǒng)ranibizumab PDS（雷珠單抗玻璃體植入物），這都將進(jìn)一步加劇VEFG抑制劑在wet-AMD的市場(chǎng)之爭(zhēng)。

       參考資料：

       [1] Regeneron Scores New Approval for Eylea Four Days After an FDA Rejection

       [2] Novartis announces FDA filing acceptance and Priority Review of brolucizumab (RTH258) for patients with wet AMD