如今，脫發(fā)愈發(fā)引起人們的注意，甚至成了聊天中自黑或者調(diào)侃的點(diǎn)。據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布數(shù)據(jù)，我國(guó)已經(jīng)有超過(guò)2.5億人飽受脫發(fā)的困擾，平均每6人中就有1人脫發(fā)，大批90后也已經(jīng)加入到脫發(fā)的陣營(yíng)中來(lái)。

       根據(jù)脫發(fā)原因的不同，脫發(fā)可以分為以下幾種類型：1）**性脫發(fā)：在**壓力作用下，頭皮組織肌肉層收縮引起充血,血流量不暢,并使為毛囊輸送養(yǎng)分的毛細(xì)血管收縮，造成局部血液循環(huán)障礙，由此造成頭發(fā)生態(tài)改變和營(yíng)養(yǎng)不良。2）雄激素性脫發(fā)（AGA）：也稱早禿，俗稱"謝頂"，發(fā)生原因與遺傳和雄性激素有關(guān)，以前額及頭頂部漸進(jìn)性脫發(fā)為特征，多見(jiàn)于從事腦力勞動(dòng)的男性，常在20-30歲左右開(kāi)始出現(xiàn)脫發(fā)。3)遺傳性脫發(fā)：此類型臨床上較少見(jiàn)，可分為全身性與局部性，患者出生時(shí)全身或局部（如頭皮、眉部）無(wú)毛發(fā)，或者出生時(shí)毛發(fā)正常，6個(gè)月以后開(kāi)始脫毛。4）脂溢性脫發(fā)：因皮脂溢出過(guò)多引起的脫發(fā)，多發(fā)生于皮脂腺分泌旺盛的青壯年。5)斑禿（AA）：俗稱"鬼剃頭"，是一種驟然發(fā)生的局限性斑片狀的脫發(fā)性毛發(fā)病，可以分為普禿（全身所有毛發(fā)均脫落）和全禿（整個(gè)頭皮毛發(fā)全部脫落）。6）物理性脫發(fā)：包括機(jī)械性脫發(fā)、灼傷脫發(fā)和**損傷脫發(fā)等。7）化學(xué)性脫發(fā)：化學(xué)藥物如抗癌藥或燙發(fā)劑、潔發(fā)劑、染發(fā)劑等美發(fā)化妝品引起的脫發(fā)。8）營(yíng)養(yǎng)性脫發(fā)：蛋白質(zhì)缺乏、缺鐵、缺鋅、節(jié)食等引起的脫發(fā)。9）女性產(chǎn)后脫發(fā)：體內(nèi)激素變化引起脫發(fā)，一般產(chǎn)后6個(gè)月左右就會(huì)恢復(fù)。其中，雄激素源性脫發(fā)最為常見(jiàn)。

       在這個(gè)看臉的消費(fèi)市場(chǎng)，由脫發(fā)衍生的養(yǎng)發(fā)、植發(fā)、假發(fā)等行業(yè)在國(guó)內(nèi)可以說(shuō)是風(fēng)生水起。不僅在網(wǎng)絡(luò)、電商平臺(tái)，還是在現(xiàn)實(shí)生活，關(guān)于養(yǎng)發(fā)生發(fā)的宣傳可以說(shuō)是無(wú)處不在，有數(shù)據(jù)現(xiàn)顯示，在即將結(jié)束的2020年，我國(guó)養(yǎng)發(fā)行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模有望突破400億元大關(guān)。對(duì)于已經(jīng)明顯禿了的群體，假發(fā)和植發(fā)可以說(shuō)是不錯(cuò)的選擇，有數(shù)據(jù)顯示2020年我國(guó)假發(fā)產(chǎn)業(yè)年銷售額已經(jīng)達(dá)到600億元，而我國(guó)植發(fā)行業(yè)的的市場(chǎng)規(guī)模也已從2016年的57億元增長(zhǎng)到2019年163億元，預(yù)計(jì)2020年植發(fā)的市場(chǎng)規(guī)模也有望突破200億元。然而，養(yǎng)發(fā)、植發(fā)和假發(fā)這些并不能從根本上解決脫發(fā)問(wèn)題。

       目前，國(guó)內(nèi)真正治療脫發(fā)的藥物非常有限，僅米諾地爾和非那雄胺，但已有企業(yè)開(kāi)始研發(fā)新的治療藥物。

       雄激素性脫發(fā)（AGA）

       雄激素性脫發(fā)（AGA）占脫發(fā)人群的90%以上，是因體內(nèi)雄激素在5α-還原酶下的自然代謝產(chǎn)物二氫睪酮（DHT）過(guò)多而造成。DHT可以促進(jìn)毛發(fā)生產(chǎn)，但是成年后體內(nèi)過(guò)多的DHT會(huì)導(dǎo)致青春痘、粉刺、前列腺肥大和雄性激素脫發(fā)等問(wèn)題。而DHT導(dǎo)致AGA是因?yàn)榫植扛邼舛鹊腄HT與頭皮毛囊中的雄激素受體結(jié)合，導(dǎo)致毛發(fā)周期縮短和頭皮毛囊逐漸小型化，最終使變薄的毛囊無(wú)法產(chǎn)生新的頭發(fā)。需要注意的是，AGA并不是男性的專利，也可以發(fā)生在女性身上，只是在男性中更為常見(jiàn)。

       目前，批準(zhǔn)治療AGA藥物有米諾地爾和非那雄胺，其中米諾地爾原為降壓藥，后在臨床中發(fā)現(xiàn)局部長(zhǎng)期使用可以刺激AGA和AA患者的毛發(fā)生長(zhǎng)，其主要通過(guò)增加毛囊血供、刺激毛囊細(xì)胞增生、局部抗雄激素作用等多維度作用機(jī)制發(fā)揮作用，目前獲批治療脫發(fā)的米諾地爾劑型有酊劑、擦劑、噴霧劑和溶液劑。非那雄胺是II型5α-還原酶抑制劑，最初被開(kāi)發(fā)用于治療前列腺增生，后發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)禿頭部位頭發(fā)生長(zhǎng)，隨后推出了治療脫發(fā)的非那雄胺片，規(guī)格為1mg，而治療前列腺增生時(shí)非那雄胺的規(guī)格為5mg。

       據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)，目前國(guó)內(nèi)除了原研默沙東的非那雄胺，國(guó)內(nèi)天方藥業(yè)、揚(yáng)子江藥業(yè)、上海現(xiàn)代制藥、仙琚制藥和北京韓美均已取得了非那雄胺片的仿制藥生產(chǎn)批件。在淘寶阿里健康上搜素發(fā)現(xiàn)，默沙東非那雄胺一盒（28片）的價(jià)格在160元左右，而國(guó)產(chǎn)的非那雄胺一盒（28片）的價(jià)格在60元左右，價(jià)格差異還是比較大的。此外，需要注意的是，非那雄胺需要連續(xù)服用1年以上才有效，而且用于孕婦可引起男性胎兒外生殖器發(fā)育畸形和性副作用（如性欲減退、勃起功能障礙及射精障礙）。

       目前，DHT和雄激素受體（AR）被認(rèn)為是導(dǎo)致AGA的關(guān)鍵機(jī)制，也是該領(lǐng)域治療藥物研究的熱門(mén)靶點(diǎn)。目前，該領(lǐng)域進(jìn)展較快的是意大利Cassiopea公司開(kāi)發(fā)clascoterone，該藥被認(rèn)為是一種雄激素受體拮抗劑，不同濃度和劑型被開(kāi)發(fā)用于不同的適應(yīng)癥，其中1% Clascoterone 乳膏已被FDA批準(zhǔn)用于治療12歲以上的痤瘡患者，而7.5% Clascoterone 溶液被開(kāi)發(fā)用于治療脫發(fā)，據(jù)悉今年第一季度在男性中啟動(dòng)III期臨床研究，今年第4季度在女性中啟動(dòng)II期臨床研究。

       此外，我國(guó)開(kāi)拓藥業(yè)的福瑞他恩也被開(kāi)發(fā)用于治療AGA，目前處于II期臨床階段。該藥也是一種AR拮抗劑，已完成的 I 期和 Ib 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，福瑞他恩酊的單劑量及多劑量對(duì)中國(guó)健康受試者具有良好的安全性及耐受性，沒(méi)有表現(xiàn)出不良的性副作用。據(jù)開(kāi)拓藥業(yè)招股書(shū)，福瑞他恩酊有潛力吸引比現(xiàn)有治療方案更多的患有雄激素性脫發(fā)的男性，有望改變雄激素性脫發(fā)藥物的市場(chǎng)格局。

       斑禿（AA）

       斑禿（AA）是發(fā)病率約為2%，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球范圍內(nèi)大約有1.47億AA患者，而中國(guó)大約有400萬(wàn)患者。該病約一半的患者可以自愈，但緩解后又復(fù)發(fā)的患者容易進(jìn)展為中重度AA，甚至普禿，治療難度更大。目前，AA的發(fā)病原因及機(jī)制尚不完全清楚，主要認(rèn)為與遺傳易感性、自身免疫、環(huán)境因素及**心理因素有關(guān)，到目前為止該領(lǐng)域還沒(méi)有任何治療藥物獲批。

       JAK抑制劑被認(rèn)為是治療AA的熱門(mén)候選藥物之一，該類藥物主要被開(kāi)發(fā)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊柱炎、特應(yīng)性皮炎等自身免疫性疾病，其被開(kāi)發(fā)用于治療AA是還是因?yàn)橐幻加泻喜邏K狀銀屑病和普禿的25歲男性患者，在每天口服15 mg 托法替布的8個(gè)月后，觀察到身體所有部位毛發(fā)都再生長(zhǎng)。

       目前，全球已有多款JAK抑制劑被開(kāi)發(fā)用于治療AA，其中輝瑞的JAK3抑制劑PF-06651600、禮來(lái)/Incyte的JAK1/2抑制劑baricitinib和Concert Pharmaceuticals公司的JAK1/2抑制劑CTP-543已先后被FDA授予治療AA的突破性療法資格認(rèn)定，而且CTP-543還被FDA授予治療斑禿的快速通道資格。

       PF-06651600（Ritlecitinib）是輝瑞開(kāi)發(fā)的一款JAK3/TEC 抑制劑，能夠抑制 IL-15 和 CD-8 細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)（這兩款細(xì)胞因子是驅(qū)動(dòng)免疫系統(tǒng)殺傷毛囊細(xì)胞的重要因素），其在治療AA患者的 2 期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出可喜的療效，目前處于治療中重度AA的三期臨床階段。此外，輝瑞的另外一款TYK2/JAK1抑制劑PF-06700841（Brepocitinib）也在治療中重度AA的臨床2期試驗(yàn)中達(dá)到促進(jìn)頭發(fā)再生這一主要有效性終點(diǎn)。

       Baricitinib是一款每日一次的口服JAK抑制劑，已被FDA的批準(zhǔn)用于治療對(duì)TNF抑制劑療法反應(yīng)不足的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，其治療AA的2/3期臨床研究BRAVE-AA1結(jié)果積極，且沒(méi)有新的安全新問(wèn)題，目前正在進(jìn)行該2/3期臨床研究的3期試驗(yàn)部分和一項(xiàng)附加的3期試驗(yàn)。

       CTP-543是氘代魯索替尼（ruxolitinib ）類似物，具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)特征，其在中重度AA患者中開(kāi)展的隨機(jī)雙盲，含安慰劑對(duì)照的2期研究數(shù)據(jù)顯示：2種高劑量CTP-543（12mg和8mg）治療組與安慰劑組相比，達(dá)到了主要療效終點(diǎn)：治療第24周，有顯著更高比例的患者脫發(fā)嚴(yán)重度工具（SALT）評(píng)分相對(duì)基線降低≥50%（分別為58%、47%、9%；p值均＜0.001）。此外，在治療第24周，12mg組和8mg組與安慰劑組相比有顯著更高比例（分別為42%、26%、7%）的患者達(dá)到SALT總評(píng)分≤20（與安慰劑相比：分別p＜0.001，p＜0.05）。目前，該藥已經(jīng)啟動(dòng)首個(gè)3期臨床試驗(yàn)THRIVE-AA1，評(píng)估其治療中度至重度斑禿成人患者的療效和安全性。

       此外，去年7月，Aclaris公司公布類其口服型JAK1/3抑制劑ATI-501治療AA的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示：在幾種毛發(fā)生長(zhǎng)測(cè)量中，相比于安慰劑，用ATI-501治療的受試者取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善。

       而且，我國(guó)自主研發(fā)的JAK抑制劑如澤璟制藥的杰克替尼片和鹽酸杰克替尼乳膏以及恒瑞醫(yī)藥的SHR0302也已被批準(zhǔn)開(kāi)展治療AA臨床試驗(yàn)。照目前總體進(jìn)度來(lái)看，JAK抑制劑無(wú)疑有望率先在AA領(lǐng)域大顯身手。

       除了JAK抑制劑，Arena的S1P1受體激動(dòng)劑Etrasimod、Bioniz Therapeutics的選擇性細(xì)胞因子IL-2，IL-9，IL-15抑制劑BNZ-1也被開(kāi)發(fā)用于治療AA。其中，BNZ-1正在進(jìn)行靜脈注射用藥3個(gè)月用于中重度AA成年患者的II期試驗(yàn)，該藥雖然為注射用藥增加了用藥難度和依從性，但其療程相對(duì)于JAK抑制劑縮短。

       根據(jù)上述在研藥品的研究進(jìn)度，預(yù)計(jì)很快將有新的治療脫發(fā)藥物問(wèn)世。而脫發(fā)市場(chǎng)對(duì)于JAK抑制劑來(lái)說(shuō)不僅是新的探索領(lǐng)域，還有可能是其與同類產(chǎn)品拉開(kāi)距離的起點(diǎn)。期待該領(lǐng)域早日有新的、有效治療藥物獲批問(wèn)世，解決脫發(fā)患者的頭等大事。

       參考資料:

       [1] https://med.sina.com/article_detail_103_2_82189.html

       [2] https://new.qq.com/omn/20200803/20200803A0LJD200.html?pc

       [3] https://www.sohu.com/a/429615048_120707383

       [4] https://zhuanlan.zhihu.com/p/281161600