如果您的企業(yè)也正在準備通過FDA認證，那么對于483報告信的學習和開展針對性的自查，或許是快速認識自我的方式，做為一個醫(yī)藥質量管理工作者，這幾個成語我想我們是要有深刻理解它的意思———“舉一反三”、“觸類旁通”、“融匯貫通”。別人家好的東西我們要學習，別人不好的東西我們要反思。483報告展示的內容對于我們準備要通過FDA的企業(yè)來說，有很好的參價值，如果有同類問題我們要加以改正，同類問題我們可以避免。
圖源：FDA官網(wǎng)
FDA現(xiàn)場缺陷報告（又稱“483報告”）是企業(yè)質量體系出現(xiàn)問題的直接反映，企業(yè)對483合理恰當?shù)幕貜蛯⒑艽蟪潭壬媳苊馐盏紽DA的警告信，從而順利通過檢查。
2022年3月9日，F(xiàn)DA接連發(fā)布了2封針對無菌藥品生產企業(yè)（企業(yè)名稱已忽略）的483表格。同樣是生產無菌產品，兩家企業(yè)都出現(xiàn)了諸如環(huán)境清潔、消殺不徹底，潔凈區(qū)空氣處理或驗證不到位等情況。而且還存在人員的無菌操作意識不強，共線生產時清場不徹底的缺陷。筆者總結、對比分析了兩份483的內容，供各位一同學習無菌產品的常見缺陷與合規(guī)要求。
警告信1
觀察1：消毒劑接觸時間（也稱為“停留時間”）和被消毒物品的覆蓋范圍沒有達到足夠的消毒水平。
我們都知道消毒是否有效，除了取決于消毒劑的效力以外，消毒時間也是一個很重要的參數(shù)，當我們在做過消毒劑效力驗證以后，對于消毒器具的消毒時間，比如浸泡時間，保濕時間、多大的物品消毒劑使用多大的量，單位面積的消毒劑使用量都就做出要求，形成規(guī)程供操作人員執(zhí)行。所規(guī)定的要具體，任何一位員工依照消毒規(guī)程去做能夠得到相同的消毒效果。
觀察2：ISO-5級無菌加工區(qū)域存在難以清潔和可能產生微粒的設備或表面。例如，在B級生產區(qū)中使用帶有暴露木質材料的長凳。
這個木質材質，表面粗糙容易藏污，并不易清潔，再一個死角太多，還吸水，這是典型的民用物品，不管你是無菌生產還是口服制劑，潔凈區(qū)就不能有這個，必須更換成衛(wèi)生材質或與產品級別相當?shù)牟牧?，同時舉一反三，其它工具如操作的鑷子、鏟子、剪刀等都就使用衛(wèi)生級別（如不銹鋼材質）并易于清潔和消毒，或使用一次性無菌用品。
觀察3：設施設計允許劣質空氣流入更高潔凈級別的區(qū)域。例如，非潔凈區(qū)的空氣經由某種渠道通入ISO-7區(qū)域造成污染。
我們可以想像一下清凈環(huán)境的墻板裂縫了、開膠了，原因可能是廠房時間久了接縫開膠、設備振動導致設備與凈化板材間縫隙變大、熱脹冷縮開裂等，所以可以看出企業(yè)對于廠房設施的日常維護不到位，對廠房維護不重視，同樣裂縫也會導致壓差的不穩(wěn)定，能耗升高、空氣不經過濾就進入操作間導致交叉污染。
觀察4：ISO-5區(qū)域未在動態(tài)條件下獲得認證。例如，沒有對無菌操作下的單向氣流進行驗證。沒有對該區(qū)域的環(huán)境指標進行確認或者說是定期的再確認，不能證明環(huán)境是持續(xù)受控的狀態(tài)。
對于A級區(qū)在生產過程是應該有在線的動態(tài)監(jiān)測裝置，對粒子水平、壓差、風速等進行監(jiān)測。如果設備帶有監(jiān)測裝置而沒有開啟是不合適的，如果沒有配置在線裝置那就需要加裝了。
警告信2：
觀察1：在緊鄰生產區(qū)域的地方觀察到害蟲。例如，檢察員分別在ISO-5潔凈層流罩后方和右側的垃圾桶旁，發(fā)現(xiàn)了兩只明顯的死蒼蠅。
說明企業(yè)蟲鼠控制措施不到位，外圍的控制設施是可能無效，是否設置了？設施有沒有定期的維護，這也可能與廠房維護有關系，對于昆蟲的控制措施應檢查其有效性，另外調查昆蟲的進入途徑，檢查廠房有無需有維修的地方。如果企業(yè)沒有蟲鼠控制相關經驗可以借助外包方，有專業(yè)技術的單位去做這個事情，這樣的話或許更有效。
觀察2：在生產區(qū)域觀察到非微生物污染。例如，在整個ISO-7潔凈室的地板上觀察到明顯的黑色碎片；墻上膠帶剝落，并帶有明顯的黑色殘留物?，F(xiàn)場衛(wèi)生不達標，生產區(qū)不使用的物品不應出現(xiàn)在現(xiàn)場，這也從側面反應，人員對于現(xiàn)場操作規(guī)程和清潔規(guī)程的熟悉程度不夠，再一個對操作人員清潔規(guī)程培訓做的不好，就應該對于崗位人員進行再培訓，并制訂定期的培訓效果評估方法，或考核或定期培訓。
觀察3：在填充無菌產品前后，人員進行的操作阻礙了開放容器周圍的空氣流通。例如，在垂直氣流ISO-5區(qū)域中，工作人員被觀察到手和前臂放在暴露的無菌注射產品小瓶上方。人員擾亂了產品上方潔凈氣流，使產品發(fā)生污染的概率增加，人員操作不規(guī)范，說明關鍵生產區(qū)域人員的操作水平和無菌保證意識有待提高，有時候僅僅通過培訓難以達到理想的效果，可以在培訓后開展一些看現(xiàn)場模擬無菌生產實操的方式，操作人員輪流演示無菌操作，讓大家共同探討一個那些地方做的不好，可能這樣會更加深刻。
觀察4：高效空氣過濾器（HEPA過濾器）沒有圍繞支撐框架的每個周邊進行密封。例如，ISO-7潔凈區(qū)內觀察到其中一個HEPA過濾器有一個角沒有固定在隔板上。過濾器安裝不到位，或都由于時間久了過濾器堵塞風管壓力增大，導致支撐部位脫扣，氣流不經過高效過濾器而直接進入潔凈區(qū)。應做好過濾器的安裝確認檢查，并且要定期檢查過濾器的完好性，完好性檢查可以和日常的風速風量檢測同步進行。
觀察5：人員未進行消毒以防止污染。例如，在拿取實驗用品重新進入ISO-5層流罩時，沒有對手套進行消毒從較低潔凈度的空氣轉移到較高潔凈度的空氣中，也沒有用無菌濕巾擦拭塞子袋。
還是人員的操作問題，對于關鍵工序的人員，一些必要的無菌操作規(guī)范和流程是要掌握的，對于物品轉移的程序要做好消毒工作，并進行傳遞程序的驗證。
觀察6：人員的防護服穿著不當，可能導致防護服被污染。具體來說，工作人員在生產無菌注射藥品時所戴的口罩沒有遮住鼻子；試圖用戴著無菌手套的手固定面罩，并且在繼續(xù)藥品制備操作前未對手進行消毒。
在這里說點正確的操作，操作人員的雙手在生產中應定期噴灑消毒劑，手臂盡量不要觸摸其它與生產無關的東西。并且用臂應保持在身體的上部。
觀察7：生產危險藥物的同時，沒有提供足夠的清潔用具，以防止交叉污染。具體來說，對非專用攪拌機清潔不充分，使攪拌機混入了黃體酮和褪黑素等活性藥物成分；使用非藥用級別的清潔劑來清潔配制藥物的設備。
對于任何生產都是不允許出現(xiàn)的，我們藥品生產的宗旨就是保證藥品安全有效，并最大限度的降低產品間的污染的交叉污染。清潔過程盡量不要為了清潔而引入新的物質，更何況是生產工藝中不存在的物質，清潔方法的不適用、清潔程序的不適用，清潔驗證通過沒有通過，是不中驗證的清潔中的最差條件？如待清潔保持時間、連續(xù)最長生產時間后的清潔驗證結果合格了嗎？
針對警告信我們還要做好對于問題的回復，我們回復的結果可以被認可就不會上升為最終的警告信，不過一旦公開了的信，就是我們都能看到的警告信可能此企業(yè)就已經失去了美國銷售權，這才是警告信可怕的地方。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
