近日，Madrigal Pharmaceutical宣布已經(jīng)完成向FDA滾動(dòng)提交Resmetirom的新藥申請(qǐng)，用于伴肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人患者治療。
藥物治療的空白領(lǐng)域
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的更晚期形式。據(jù)估計(jì)，目前全球超過(guò)20%的成年人患有NAFLD。NASH是導(dǎo)致肝 臟相關(guān)死亡的主要原因，對(duì)全球衛(wèi)生系統(tǒng)造成日益加重的負(fù)擔(dān)。
值得注意的是，在目前NASH藥物治療領(lǐng)域，全球尚無(wú)有效療法獲批。在過(guò)去的數(shù)十年中，基于NASH藥物治療的開(kāi)發(fā)紛紛折戟，市場(chǎng)期待有新的破局者出現(xiàn)。
曾經(jīng)的標(biāo)桿 開(kāi)發(fā)進(jìn)展最快的NASH治療新藥
按照藥物的作用靶點(diǎn)分類，全球在研的NAFLD藥物主要可以分為FXR激動(dòng)劑、THR-β激動(dòng)劑、PPAR激動(dòng)劑、GLP-1R激動(dòng)劑、ACC抑制劑、FGF19和FGRF21類似物、CCR2和CCR5拮抗劑等這些類別。
其中，基于FXR和THR-β的靶點(diǎn)藥物積累了許多臨床支撐數(shù)據(jù)，被行業(yè)寄予了厚望，奧貝膽酸就是其中的典型代表。
作為全球第一款進(jìn)入III期臨床的NASH在研藥物，奧貝膽酸于2015年1月獲得了FDA授予的治療伴有肝纖維化NASH患者的突破性療法資格認(rèn)定，次年5月又經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于原發(fā)性膽汁性膽管炎治療，該藥物一度被視為NASH領(lǐng)域藥物療法后來(lái)者的標(biāo)桿。
然而，今年6月22日，Intercept Pharmaceuticals收到了FDA的完整回應(yīng)函（CRL）。該CRL回應(yīng)了奧貝膽酸用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝硬化前期伴有肝纖維化患者的新藥申請(qǐng)（NDA）結(jié)果：FDA表示，經(jīng)審查，目前的數(shù)據(jù)不支持奧貝膽酸獲得批準(zhǔn)。
需要注意的是，這是FDA第二次拒絕奧貝膽酸用于NASH治療的新藥上市申請(qǐng)。接連受挫，Intercept Pharmaceuticals決定停止所有與NASH相關(guān)的投資。
前車之鑒 有跡可循
FXR通常在腸與肝 臟中表達(dá)，是膽酸、炎癥反應(yīng)、纖維化與代謝通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。奧貝膽酸是一種FXR激動(dòng)劑，可通過(guò)活化FXR降低肝細(xì)胞內(nèi)的膽酸濃度。
基于公開(kāi)的信息總結(jié)，F(xiàn)DA針對(duì)奧貝膽酸的兩次拒絕都圍繞了這款在研新藥的療效不夠顯著、安全性問(wèn)題較為嚴(yán)重。
這也給了后來(lái)者突圍的明確信號(hào)，即提升藥物療效的同時(shí)最 大程度降低藥物本身的安全性風(fēng)險(xiǎn)。
接棒奧貝膽酸 Resmetirom迎來(lái)了上市前的關(guān)鍵時(shí)刻
靶向潛力靶點(diǎn)之一，Resmetirom可高度選擇性激活肝細(xì)胞中的THR-β，同時(shí)并不會(huì)影響心臟及骨骼等其他部位的正常生理功能。
在吸取了奧貝膽酸等藥物失敗的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)基礎(chǔ)之上，Resmetirom在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，盡可能地優(yōu)化了患者篩選和檢測(cè)策略，以達(dá)到更好的藥效結(jié)果。
圍繞該藥物的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃包括了18項(xiàng)支持NDA的臨床研究。在關(guān)鍵性的III期MAESTRO-NASH系列試驗(yàn)中，Resmetirom實(shí)現(xiàn)了肝組織學(xué)改善終點(diǎn)即NASH的消退和肝纖維化的減輕，以支持加速批準(zhǔn)用于治療伴肝纖維化的NASH。在MAESTRO-NASH和III期安全性研究MAESTRO-NAFLD-1中，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)和脂蛋白均因Resmetirom而降低，患者在無(wú)創(chuàng)肝 臟健康指標(biāo)方面也實(shí)現(xiàn)了潛在有意義的改善?？傮w上而言，Resmetirom的安全性和耐受性表現(xiàn)良好。
2023年4月，Resmetirom被美國(guó)FDA授予治療伴肝纖維化的NASH成人患者的突破性療法認(rèn)定。接棒奧貝膽酸，Madrigal Pharmaceutical在向FDA提交此次新藥上市申請(qǐng)的同時(shí)，還提出了就Resmetirom進(jìn)行優(yōu)先審批的要求。
作為一款每日口服一次的THR-β選擇性激動(dòng)劑，Resmetirom迎來(lái)了用于NASH治療藥物上市前的關(guān)鍵時(shí)刻，值得市場(chǎng)期待與關(guān)注。
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