近日，賽諾菲宣布，終止tusamitamab ravtansine（SAR408701，IBI-126）的全球臨床開發(fā)計(jì)劃。該決定主要基于該產(chǎn)品二線治療CEACAM5陽性轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（nsqNSCLC）的III期CARMEN-LC03研究中期分析數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與多西他賽相比，tusamitamab ravtansine作為單一療法雖然總生存期 (OS) 趨勢有所改善，但未達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）的雙重主要終點(diǎn)。
圖片來源：賽諾菲官網(wǎng)
Tusamitamab ravtansine是賽諾菲于2014年和Immunogen公司簽訂合作協(xié)議引進(jìn)的一種由靶向CEACAM5的人源化抗體和細(xì)胞毒性藥物美登素衍生物DM4結(jié)合而成的ADC藥物，可以選擇性地向表達(dá)CEACAM5的腫瘤細(xì)胞提供DM4并將其殺死，是目前該靶點(diǎn)進(jìn)度最快的藥物。
2022年8月，信達(dá)生物與賽諾菲達(dá)成腫瘤領(lǐng)域戰(zhàn)略合作，其中就包括引進(jìn)tusamitamab ravtansine在中國的臨床開發(fā)和獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。根據(jù)協(xié)議條款，賽諾菲有權(quán)獲得累計(jì)最高達(dá)8000萬歐元的潛在里程碑付款，以及該產(chǎn)品在中國獲批上市后基于凈銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。目前，信達(dá)正在開展一項(xiàng)tusamitamab ravtansine聯(lián)合信迪利單抗與tusamitamab ravtansine聯(lián)合信迪利單抗+鉑類化療+培美曲塞治療CEACAM5表達(dá)陽性nsqNSCLC患者的II期研究（CTR20231237）。
圖片來源：信達(dá)生物官網(wǎng)
值得注意的是，2023年11月14日，賽諾菲與Seagen在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了新一代CEACAM5 ADC藥物SGN-CEACAM5C的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。該Ⅰ期臨床試驗(yàn)計(jì)劃入組410例包括直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌和胰腺癌等多種實(shí)體瘤患者，預(yù)計(jì)將在2029年完成。
SGN-CEACAM5C為2022年Sanofi和Seagen宣布合作的項(xiàng)目之一，今年AACR期間公布了其臨床前數(shù)據(jù)。SGN-CEACAM5C的抗體部分由Sanofi進(jìn)行研發(fā)，采用Seagen新一代的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑TopoI inh作為payload。SGN-CEACAM5C在體外對多種CEACAM5表達(dá)腫瘤細(xì)胞中均表現(xiàn)出較強(qiáng)的殺傷活性。作為ADC藥物，也表現(xiàn)明顯的旁觀者效應(yīng)。
CEACAM5靶向藥物全球研發(fā)情況
CEACAM5（carcinoembryonicantigen-related cell adhesion molecule-5）又名CD66e或CEA，是癌胚抗原CEA相關(guān)細(xì)胞粘附分子5，是一種與多種致癌活動(dòng)有關(guān)的糖蛋白，參與細(xì)胞粘附、分化、增殖和存活，一直是公認(rèn)的腫瘤標(biāo)志物和癌癥復(fù)發(fā)標(biāo)志物。先前的研究表明，CEACAM5在多種實(shí)體腫瘤表面過表達(dá)，包括約20%的非小細(xì)胞肺癌（腺癌）患者、約90%的胃腸道、結(jié)直腸癌和胰腺癌樣本、50%的乳腺癌樣本。近幾年隨著研究的深入，CEACAM5已開始作為腫瘤靶點(diǎn)用于新藥開發(fā)。
目前，多項(xiàng)針對CEACAM5的藥物處于臨床或臨床前階段，由國內(nèi)外的制藥公司和科研機(jī)構(gòu)合作開發(fā)，包括賽諾菲、信達(dá)生物、Immunomedics、羅氏、默克、安進(jìn)、博安生物、禮新醫(yī)藥等，藥物類型主要包括 ADC、雙特異性抗體和嵌合抗原受體 T 細(xì)胞療法。這些研究大部分集中在結(jié)直腸癌和其他胃腸道惡性腫瘤上。這里重點(diǎn)展示進(jìn)入臨床階段的幾項(xiàng)療法。
全球部分進(jìn)入臨床階段的CEACAM5靶向藥整理
Labetuzumab Govitecan
Labetuzumab Govitecan是Immunomedics 開發(fā)的一款A(yù)DC藥物，由抗CEACAM5單克隆抗體和SN-38通過PH敏感型連接子組成。SN-38是抗腫瘤藥伊立替康的活性代謝物。目前處在臨床I期，針對的適應(yīng)癥主要是結(jié)直腸癌。
2017年8月17日，刊登在《Jlin Oncol》雜志上的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)研究評估了Labetuzumab govitecan 治療復(fù)發(fā)或難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的效果該項(xiàng)試驗(yàn)研究入組了86例難治性結(jié)直腸癌患者(之前平均已經(jīng)接受過5次治療)，這些患者每周接受一次8和10 mg/kg的 Labetuzumab govitecan 治療或在每個(gè)周期(以3周為一個(gè)周期) 的第 1周和第2周每周接受兩次 4和6mg/kg的 Labetuzumab govitecan 治療。結(jié)果表明38%的患者出現(xiàn)了不同程度的腫瘤縮小。一名患者取得了部分緩解，且持續(xù)緩解超過2年，42名患者達(dá)到了疾病穩(wěn)定,中位總生存期為6.9 個(gè)月。這表明labetuzumab govitecan 單藥治療顯示出可控的安全性和治療活性。
MEDI-565
MEDI-565最初由Micromet公司(已被安進(jìn)收購)開發(fā)，之后MedImmune公司(阿斯利康的子公司)獲得了該藥物的合作研發(fā)授權(quán)。MEDI-565（或稱AMG 211）是一種雙特異性T細(xì)胞銜接器（BiTE），也是一種較特殊的雙特異性抗體，可識別并靶向T細(xì)胞和表達(dá)CEACAM5的腫瘤靶細(xì)胞，以活化T細(xì)胞并使其殺傷腫瘤細(xì)胞，最終達(dá)到抗腫瘤的目的。一項(xiàng)I期研究納入了39例晚期胃腸道癌患者并給與MEDI-565治療，最終11例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定。
MG7-CART
MG7是糖基化CEACAM5蛋白，是一種具有高特異性和敏感性的胃癌相關(guān)性抗原。MG7-CART是由吉?jiǎng)P基因開發(fā)的抗MG7抗體改造嵌合抗原受體療法。吉?jiǎng)P基因在2017年AACR會議上展示的結(jié)果表明MG7-CART在胃癌腫瘤病人的PDX模型中能夠顯著抑制PDX腫瘤生長并清除了60%小鼠的腫瘤，治療效果顯著。目前處于臨床I期研究,針對的適應(yīng)癥主要是結(jié)直腸癌和胃癌。
結(jié)語
雖然此次tusamitamab ravtansine折戟Ⅲ期臨床，但賽諾菲表示將繼續(xù)探索基于tusamitamab抗體的ADC和CEACAM5研究在幾種癌癥中的潛力。另外隨著雙抗和CAR-T細(xì)胞療法等技術(shù)日愈成熟，CEACAM5靶點(diǎn)成藥將指日可待！
參考來源：
1.Johnson Benny and Mahadevan Daruka, Emerging Role and Targeting of Carcinoembryonic Antigen-related Cell Adhesion Molecule 6 (CEACAM6) in Human Malignancies, Clinical Cancer Drugs 2015; 2(2).
2.Pishvaian M et al (2016) Phase 1 dose escalation study of MEDI-565, a bispecific T-cell engager that targets human carcinoembryonic antigen, in patients with advanced gastrointestinal adenocarcinomas. Clin Colorectal Cancer 15(4):345–351
3.Phase I/II Trial of Labetuzumab Govitecan (Anti-CEACAM5/SN-38 Antibody-Drug Conjugate) in Patients With Refractory or Relapsing Metastatic
Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2017 Aug 17:JCO2017739011
4.2022ASCO Abstract.Safety and efficacy of tusamitamab ravtansine (SAR408701) in long-term treated patients with nonsquamous non-small cell lung cancer (NSQ NSCLC) expressing carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 (CEACAM5).
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