近日，F(xiàn)DA批準再生元（Regeneron Pharmaceuticals）和賽諾菲（Sanofi）共同開發(fā)的Kevzara（sarilumab），用于治療體重63公斤或以上的活動性多關節(jié)型幼年特發(fā)性關節(jié)炎（pJIA）患者，這是一種同時影響多個關節(jié)的關節(jié)炎。

       美國FDA批準該療法用于治療pJIA患者群體是基于充分且具有良好對照的試驗結(jié)果、來自類風濕性關節(jié)炎成年患者的藥代動力學數(shù)據(jù)，以及針對pJIA兒童患者的藥代動力學、藥效學、劑量探索和安全性研究。

       Kevzara是再生元與賽諾菲共同開發(fā)的人源化單抗藥物，它能結(jié)合白細胞介素-6（IL-6）受體，從而抑制由它介導的信號通路。在人體中，白細胞介素-6是一種在炎癥反應中扮演了重要作用的細胞因子。當它的表達量長期高于正常水平時，就會造成一系列炎癥反應，其中就包括了與類風濕性關節(jié)炎有關的炎癥。除了pJIA，Kevzara目前已在25個國家或地區(qū)獲批用于治療中度至重度活動性類風濕性關節(jié)炎成人患者。Kevzara還獲FDA批準用于治療風濕性多肌痛（一種炎癥性風濕性疾?。糜谥委煂ζべ|(zhì)類固醇反應不足或不能耐受皮質(zhì)類固醇逐漸減量的成年患者。

       IL-6簡介及信號通路

       IL-6屬于白細胞介素的一種，是一種多功能細胞因子，參與多種細胞的生長、分化和功能調(diào)節(jié)，在免疫和炎癥反應中具有重要作用，是機體重要的免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子。IL-6是小分子多肽，由四個α螺旋組成。分子量為19-28kD，具有184個氨基酸殘基，通常情況下以單體形式存在，等電點為5.0，有糖基化位點，有兩個二硫鍵。編碼IL-6的基因位于染色體7p15-21，包括4個內(nèi)含子與5個外顯子。

       IL-6的功能多樣性主要在于和細胞表面多種IL-6受體的相互作用，然后經(jīng)下游信號傳導途徑將多種生物信號傳給不同的組織和細胞。IL-6分泌失調(diào)與多種疾病的病理生理過程密切相關。近年來研究發(fā)現(xiàn)，IL-6在許多炎癥性疾病如類風濕性關節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、克羅恩?。–D）等中高度表達，成骨細胞產(chǎn)生的IL-6能刺激破骨細胞的形成，并與多種細胞因子相聯(lián)系參與炎癥和發(fā)熱反應，導致炎性疾病如類風濕性關節(jié)炎和強直性脊柱炎的發(fā)生。

       IL-6作用模式主要包括經(jīng)典信號途徑（Classic Signaling）和轉(zhuǎn)移信號途徑（Trans-Signaling）。在經(jīng)典途徑中，IL-6與其膜結(jié)合受體mIL-6R、可溶性受體sIL-6R結(jié)合后，招募gp130（一種跨膜蛋白，細胞因子受體）結(jié)合形成IL-6-IL-6R-gp130六聚體，觸發(fā)下游JAK-STAT、RAS-RAF等信號通路轉(zhuǎn)導和基因表達。在轉(zhuǎn)移信號途徑中，IL-6-sIL-6R復合物與gp130結(jié)合，啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，促進細胞增殖、分化、氧化應激和免疫調(diào)節(jié)。

       IL-6信號通路

       圖片來源：參考來源1

       全球四款藥物獲批上市

       目前，靶向IL-6通路的抗體藥物已成為多種自身免疫病和癌癥的創(chuàng)新療法，并運用于細胞因子風暴等其他疾病。IL-6抑制劑可阻斷IL-6與IL-6R結(jié)合，抑制IL-6的信號轉(zhuǎn)導，從而減少病例炎癥反應。據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，目前全球已有四款IL-6/6R抑制劑獲批，除了賽諾菲和再生元的Sarilumab外，還有羅氏的托珠單抗和薩特利珠單抗以及EUSA Pharma的司妥昔單抗。除Sarilumab外，其余三款目前均已在國內(nèi)上市。

       圖片來源：肖恩記藥

       托珠單抗：托珠單抗最初由Chugai研發(fā)，后與羅氏共同開發(fā)和銷售的可以結(jié)合sIL-6R和mIL-6R的單抗藥物，先后于2005年、2009年、2010年和2013年在日本、歐盟、美國和中國獲批上市，用于治療類風濕關節(jié)炎（RA）、全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎(sJIA)和細胞因子釋放綜合征(CRS)等。目前，全球已有三款托珠單抗生物類似藥獲批上市，分別為Tyenne（Fresenius）、施瑞立（百奧泰/渤健）和安維泰（麗珠醫(yī)藥）。其中，施瑞立是唯一一款在中美均已獲批上市的托珠單抗生物類似藥。另外，還有三款托珠單抗生物類似藥也已提交上市申請，分別為CT-P47（Celltrion）、CMAB806（邁博太科）和HS628（博銳生物）。

       司妥昔單抗（Siltuximab）：司妥昔單抗是一款單克隆抗體，用于阻斷在iMCD患者中檢測到升高的多功能細胞因子白細胞介素-6（IL-6）的活動，最初由強生公司研發(fā)，后授權給EUSA Pharma公司。2020年1月，百濟神州與EUSA Pharma達成合作，獲得了在大中華地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化包括司妥昔單抗在內(nèi)兩款藥物的權利。多中心Castleman病是一種罕見、危及生命的衰竭性淋巴組織增生疾病，能夠產(chǎn)生免疫細胞的異常增生，并在癥狀和組織學特征上與淋巴瘤有許多相似之處?；颊哂休p重不同的癥狀：有的只是單個淋巴結(jié)異常，伴有輕度流感一樣的癥狀；嚴重的有全身許多淋巴結(jié)異常、血細胞數(shù)量異常、多個器官功能異常并危及生命。Sylvant也是FDA批準的首個MCD領域的藥物。

       薩特利珠單抗（Satralizumab）：薩特利珠單抗是羅氏開發(fā)的一款全人源化的白細胞介素-6（IL-6）單抗藥物，可以抑制IL-6信號通路，并且抑制炎癥的產(chǎn)生。2021年5月，該藥首次在中國獲批上市，用于治療水通道蛋白4（AQP4）抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）的12歲及以上青少年及成人患者。除了NMOSD，羅氏還在探索薩特利珠單抗用于其他適應癥，針對全身型重癥肌無力、自身免疫性腦炎（AIE）、髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體相關疾?。∕OGAD）、甲狀腺相關眼?。═ED）處于臨床3期，針對肺動脈高壓、面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥處于臨床2期。

       IL-6/6R拮抗劑全球研發(fā)進展

       除了上述上市的藥物之外，目前全球約30個在研的IL-6/6R拮抗劑已進入臨床或申報階段，包括優(yōu)時比的olokizumab、諾和諾德的ziltivekimab和羅氏的RG6179等已進入關鍵3期臨床，其中olokizumab用于治療RA疾病正在進行上市申請。國內(nèi)方面?zhèn)サ陆苌铩⒓魏蜕镆灿邢嚓P產(chǎn)品進入臨床階段。從適應癥布局來看，主要集中在類風濕關節(jié)炎（RA）、炎癥性腸病(IBD)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等常見的自身免疫性疾病，此外在眼科的糖尿病性黃斑水腫(DME)和心血管疾病動脈粥樣硬化等領域也有涉及。

       全球部分在研IL-6/6R拮抗劑

       圖片來源：寫同意Biotech

       Olokizumab

       Olokizumab最初由優(yōu)時比公司研發(fā)，是一款靶向IL-6的人源化單抗。后來在2013年轉(zhuǎn)讓給了俄羅斯藥企R-Pharm，目前正在進行RA領域的上市申請。Josef等人在新英格蘭醫(yī)學雜志上報道了Olokizumab的一項為期24周的3期多中心安慰劑和陽性對照試驗中（NCT02760407），該試驗招募了1648名對甲氨蝶呤無反應的類風濕性關節(jié)炎志愿者，該隊列被分成四組：每兩周一次的olokizumab單抗，每四周一次的olokizumab單抗，每兩周一次的阿達木單抗，或安慰劑。在所有措施中，24周后，與安慰劑相比，兩種劑量水平的olokizumab都明顯有效。盡管發(fā)現(xiàn)olokizumab單抗比阿達木單抗略微有效，但研究人員認為這種增加在統(tǒng)計學上并不顯著，不足以認為它具有優(yōu)勢。但是，它至少與阿達木單抗同樣有效的事實意味著它應該是對目前可用的治療方法沒有反應的患者的一個有希望的新選擇。

       Ziltivekimab

       Ziltivekimab是一款人白細胞介素6（IL-6）單克隆抗體，最初由Corvidia Therapeutics研發(fā)。2020年6月，諾和諾德以21億美元收購Corvidia Therapeutics，獲得了其主要候選藥物ziltivekimab的開發(fā)工作。Ziltivekimab通過阻斷IL-6通路來降低全身炎癥，從而降低動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性腎臟?。–KD）患者的主要心血管不良事件風險。在II期臨床研究中，結(jié)果顯示，ziltivekimab顯著降低了與動脈粥樣硬化相關的炎癥和血栓形成的生物標志物，包括高敏C反應蛋白（hsCRP）等。Ziltivekimab目前正在進行3期試驗，以驗證其在不同心血管疾病人群中的獲益。

       RG6179

       羅氏的RG6179是一款專門為眼內(nèi)使用的抗IL-6單克隆抗體，特別的優(yōu)化讓它很容易被系統(tǒng)清除。在治療葡萄膜炎性黃斑水腫（uveitic macular edema）患者的1期臨床試驗中，所有劑量的RG6179均改善患者視力且并未導致視網(wǎng)膜積水。大約25-30%的患者在接受治療12周后的視力可以從視力表上多讀15個字母?；谶@些結(jié)果，目前RG6179正在3期臨床試驗中接受檢驗。

       結(jié)語

       白細胞介素-6（IL-6）是一種功能廣泛的多功能細胞因子，具有調(diào)節(jié)免疫應答、急性期反應及造血功能，并在機體的抗感染免疫反應中發(fā)揮重要作用，IL-6作為自免領域靶點取得了很大的成功，目前國內(nèi)外還有多家藥企布局在IL-6/IL-6R拮抗劑，開拓新的適應癥，靶向IL-6療法究竟還有多少潛力待挖掘呢？讓我們拭目以待。

       參考來源

       1.Fernanda I Arnaldez,1 Steven J O'Day,2,3 Charles G Drake,4 Bernard A Fox,5 Bingqing Fu,6 Walter J Urba,5 Vincenzo Montesarchio,7 Jeffrey S Weber,8 Haiming Wei,6 Jon M Wigginton,9 Paolo Antonio Ascierto, The Society for Immunotherapy of Cancer perspective on regulation of interleukin-6 signaling in COVID-19- related systemic inflammatory response, J Immunother Cancer 2020;8:e000930.

       2.Masashi Narazaki and Tadamitsu Kishimoto, The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases, Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3528.

       3.Mansur Aliyu et.al, Interleukin-6 cytokine: An overview of the immune regulation, immune dysregulation, and therapeutic approach, International Immunopharmacology 111 (2022) 109130

       4.Josef S. Smolen et.al, Olokizumab versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis, N Engl J Med 2022;387:715-26.

       5.Paul M Ridker, Matt Devalaraja, Florian M M Baeres, Mads D M Engelmann, G Kees Hovingh, Milana Ivkovic, Larry Lo, Douglas Kling, Pablo Pergola, Dominic Raj, Peter Libby, Michael Davidson, IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial, Lancet 2021; 397: 2060–69