近日，NMPA通過優(yōu)先審評(píng)審批程序附條件批準(zhǔn)我國(guó)首 款間充質(zhì)干細(xì)胞療法艾米邁托賽注射液上市。巧合的是，這也是繼FDA在2024年12月18日批準(zhǔn)首 款間充質(zhì)干細(xì)胞療法Ryoncil上市之后，兩款藥品獲批僅僅相差15天，并且適應(yīng)癥均為激素難治性急性移植物抗宿主病。

       FDA、NMPA接連批準(zhǔn)首 款干細(xì)胞藥物，預(yù)示著干細(xì)胞創(chuàng)新藥風(fēng)口已至。

       1 曲折之路

       回顧Ryoncil細(xì)胞藥物的研發(fā)和申報(bào)歷史，可以發(fā)現(xiàn)其在美國(guó)的上市之路走得異常艱辛。從2019年開始首次申請(qǐng)到最終獲批用時(shí)5年半的時(shí)間，其間曾收到2封CRL（申請(qǐng)拒絕），險(xiǎn)被擱淺。直到今年3月，Mesoblast終于收到了來自FDA的好消息，F(xiàn)DA表示，經(jīng)過進(jìn)一步考慮，其認(rèn)為提交的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)可以支持其提交Ryoncil BLA申請(qǐng)。根據(jù)先前披露的臨床數(shù)據(jù)，接受Ryoncil治療第28天后的客觀緩解率為70.4%，與45%的歷史控制率相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加。接受至少一次輸注治療且隨訪100天的患者中，患者的死亡率為22％，而類固醇治療無效的患者第100天死亡率高達(dá)70%。最終，F(xiàn)DA在2024年12月18日批準(zhǔn)了Mesoblast的第三次上市授權(quán)申請(qǐng)。值得一提的是，該產(chǎn)品成分remestemcel-L早在2012年及2016年已分別在加拿大、新西蘭（以商品名Prochymal銷售）以及日本（以商品名Temcell銷售）成功獲得上市批準(zhǔn)。

       反觀艾米邁托賽的上市之路也并非一帆風(fēng)順。早在2013年3月，該藥物就在國(guó)內(nèi)提交了IND，然而，由于干細(xì)胞療法的復(fù)雜性和監(jiān)管要求的嚴(yán)格性，其研發(fā)進(jìn)度相對(duì)緩慢。直到2020年6月，其臨床試驗(yàn)才首次公示，并于2024年6月12日被CDE納入優(yōu)先審評(píng)審批，同月25日正式遞交NDA，最終在2025年1月2日獲批上市。盡管在探索性II期臨床試驗(yàn)中，MSC組在第28天時(shí)相較于安慰劑組并未顯示出更高的總緩解率（ORR），但MSCs在平均2周后逐漸顯示出治療效果，特別是完成8次輸注且腸道受累的患者，從中獲益顯著。

       Ryoncil與艾米邁托賽的艱難上市之路，一方面，體現(xiàn)出中美兩國(guó)對(duì)于干細(xì)胞療法都采取了極為嚴(yán)格的監(jiān)管審評(píng)制度，另一方面，確實(shí)有產(chǎn)品已在其他國(guó)家獲批，但這些產(chǎn)品未滿足FDA與NMPA的標(biāo)準(zhǔn)，因而不能獲批，這又體現(xiàn)了不同國(guó)家審批監(jiān)管上的復(fù)雜性。

       2 蓬勃之勢(shì)

       據(jù)Research and Markets報(bào)告，2023年全球干細(xì)胞市場(chǎng)規(guī)模達(dá)150.7億美元，預(yù)計(jì)將從2024年的170.2億美元增長(zhǎng)至2032年的561.5億美元，預(yù)測(cè)期間的復(fù)合年增長(zhǎng)率為16.1%。此外，南方財(cái)富網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，到2025年，中國(guó)干細(xì)胞醫(yī)療市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到126億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為19.1%。

       中美這兩款獲批的干細(xì)胞藥物均聚焦于間充質(zhì)干細(xì)胞，是一群具有自我更新和多系分化能力的細(xì)胞，廣泛分布于人體各組織器官，如骨髓、臍帶、臍帶血或脂肪等。這類細(xì)胞具有向多種間充質(zhì)系列細(xì)胞（如成骨、成軟骨及成脂肪細(xì)胞等）或非間充質(zhì)系列細(xì)胞分化的潛能，并具有細(xì)胞因子分泌功能，在再生醫(yī)學(xué)與細(xì)胞治療的前沿陣地展現(xiàn)出了驚人的應(yīng)用潛力。

       在全球范圍內(nèi)，間充質(zhì)干細(xì)胞作為干細(xì)胞療法中的熱門分支，其研究與應(yīng)用正蓬勃發(fā)展。截至目前，全球已有655個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞項(xiàng)目進(jìn)入了臨床研發(fā)階段，遙遙領(lǐng)先于其他類型的干細(xì)胞療法。目前全球獲批上市的間充質(zhì)干細(xì)胞治療藥品約10個(gè)，其細(xì)胞來源、適應(yīng)癥不盡相同。其中用于治療急性移植物抗宿主?。╝GVHD）的間充質(zhì)干細(xì)胞治療藥品有4款，除我國(guó)批準(zhǔn)的艾米邁托賽注射液外，還有美國(guó)、加拿大、日本批準(zhǔn)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。

圖片來源：國(guó)信生物轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)

       間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療藥物選擇急性移植物抗宿主病（aGVHD）作為首個(gè)適應(yīng)癥，主要是因?yàn)榧に刂委煙o效的aGVHD患者受到嚴(yán)重的生命威脅，存在巨大的未滿足的臨床價(jià)值和醫(yī)療需求，而MSCs具有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)特性，能夠有效抑制T細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)，理論上對(duì)aGVHD具有顯著療效。此外，MSCs的低免疫原性降低了宿主排斥風(fēng)險(xiǎn)，提高了治療的安全性。早期研究和臨床試驗(yàn)已初步證實(shí)了MSCs對(duì)aGVHD的潛在治療效果，為進(jìn)一步開發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。

       國(guó)內(nèi)方面，除了艾米邁托賽外，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2024年1月1日至12月24日期間，共有29家企業(yè)取得了新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)獲受理/IND獲批，涉及30款候選藥物，共計(jì)39條IND相關(guān)記錄。這一數(shù)據(jù)相較于去年有所增長(zhǎng)，顯示出國(guó)內(nèi)干細(xì)胞研發(fā)的活躍度和潛力。

       不難看出，在這些干細(xì)胞候選產(chǎn)品中，間充質(zhì)干細(xì)胞占據(jù)了主導(dǎo)地位。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、宮血間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等類型紛紛涌現(xiàn)。其中，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞因其易于獲得、低免疫原性和臨床應(yīng)用廣泛等特點(diǎn)，成為最主要的研發(fā)類型。

       當(dāng)前，干細(xì)胞治療幾乎涵蓋全部人體系統(tǒng)上百種適應(yīng)癥，如糖尿病、銀屑病、腦癱、腸炎、卵巢早衰、肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢阻肺、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、男性勃起功能障礙等。

圖片來源：細(xì)胞智谷

       隨著干細(xì)胞的不斷進(jìn)步和創(chuàng)新，國(guó)內(nèi)干細(xì)胞產(chǎn)品的研究步伐加快。越來越多的產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力和市場(chǎng)前景。除鉑生卓越以外，國(guó)內(nèi)目前還有3個(gè)干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床研發(fā)也走到了Ⅲ期階段：

       1、西比曼生物：AlloJoin（臨床Ⅲ期）

       AlloJoin是西比曼生物研發(fā)的一個(gè)異體人源脂肪間充質(zhì)祖細(xì)胞注射液，旨在治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）。2023年4月3日，西比曼正式宣布啟動(dòng)AlloJoin的III期臨床試驗(yàn)。在已完成的隨機(jī)、雙盲、多中心II期臨床試驗(yàn)（CTR20192352）中，AlloJoin可顯著并持續(xù)改善受試者膝關(guān)節(jié)疼痛和膝關(guān)節(jié)功能，延緩關(guān)節(jié)軟骨磨損，提高患者的生活質(zhì)量。經(jīng)過96周的隨訪，療效持續(xù)穩(wěn)定。該產(chǎn)品不僅是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)并獲得CDE批準(zhǔn)直接進(jìn)入II期臨床的創(chuàng)新干細(xì)胞藥物，也是中國(guó)首個(gè)進(jìn)入III期臨床的針對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的干細(xì)胞治療方案。

       2、愛薩爾生物：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液（臨床Ⅲ期）

       愛薩爾生物研發(fā)的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（IxCell hUC-MSC-O）注射液用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎，目前已進(jìn)入臨床III期。此前，II期臨床研究已成功完成近200例病例，展現(xiàn)了其良好療效。這款“現(xiàn)貨型”臍帶來源的MSC候選藥物具有高效分化為脂肪、成骨和軟骨細(xì)胞等多種組織細(xì)胞的能力，同時(shí)具有低免疫原性，臨床治療中不需要進(jìn)行組織相容性配型，避免了醫(yī)學(xué)倫理問題。

       3、麥迪森再生醫(yī)學(xué)：普邁托賽注射液（臨床Ⅲ期）

       普邁托賽注射液是麥迪森再生醫(yī)學(xué)研發(fā)的一種骨髓來源的原始間充質(zhì)干細(xì)胞制劑，與鉑生卓越的艾米邁托賽注射液類似，主要用于治療移植物抗宿主?。℅VHD）。該產(chǎn)品的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已于2023年7月5日登記（CTR20230686），并作為一項(xiàng)多中心臨床研究，計(jì)劃在全國(guó)多家醫(yī)院進(jìn)行，預(yù)計(jì)招募約100名患者。目前，該試驗(yàn)仍處于招募階段。

       參考來源

       1.Kidney transplant tolerance associated with remote autologous mesenchymal stromal cell administration.https://doi.org/10.1002%2Fsctm.19-0185.

       2.Tae Hyun Ban,Sua Lee,Hyung Duk Kim,et al.Clinical Trial of Allogeneic Mesenchymal Stem Cell Therapy for Chronic Active Antibody-Mediated Rejection in Kidney Transplant Recipients Unresponsive to Rituximab and Intravenous Immunoglobulin[J].Stem Cells Int.2021.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7892211/