5月27日，信立泰發(fā)布公告稱，公司與成都國為生物達成合作協(xié)議，獲得國為生物在研AGT-siRNA藥物GW906的原料藥及制劑相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)、技術(shù)信息于大中華區(qū)的獨家許可權(quán)益，包括但不限于產(chǎn)品的研發(fā)、注冊、生產(chǎn)及商業(yè)化等。

       根據(jù)協(xié)議條款，信立泰將支付最高1.8億元的首付款及研發(fā)里程碑款總金額。未來產(chǎn)品獲批上市且凈銷售額首次達到協(xié)議約定額數(shù)，信立泰支付銷售里程碑累計最高達3.7億元。同時，在協(xié)議約定期限內(nèi)，國為醫(yī)藥將獲得年度凈銷售額一定比例的銷售提成。

       1.超長效siRNA新藥

       GW906是成都國為生物自主研發(fā)的肝靶向配體偶聯(lián)siRNA藥物，通過特異性沉默肝臟血管緊張素原（AGT）mRNA，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）最上游前體蛋白的合成，從而阻斷血管緊張素II的生成路徑，實現(xiàn)長效降壓效應(yīng)。該候選藥物以原發(fā)性高血壓為靶向適應(yīng)癥，目前正處于臨床1期研究階段。

       作為RAAS系統(tǒng)的起始因子，AGT的持續(xù)抑制可從源頭阻斷血壓調(diào)節(jié)級聯(lián)反應(yīng)。GW906通過配體偶聯(lián)技術(shù)精準靶向肝細胞，誘導(dǎo)AGT mRNA降解，減少循環(huán)中AGT蛋白水平，進而降低血管緊張素II介導(dǎo)的血管收縮效應(yīng)。與傳統(tǒng)RAAS阻滯劑相比，該機制具有雙重突破：

       解決醛固酮逃逸難題：靶向上游AGT可規(guī)避長期口服ACEI/ARB類藥物引發(fā)的醛固酮反跳現(xiàn)象；

       安全性提升：不干擾緩激肽代謝路徑，理論上可避免傳統(tǒng)ACEI類藥物常見的咳嗽、血管性水腫等不良反應(yīng)。

       給藥方式上，GW906采用周期性皮下注射設(shè)計，旨在通過長效基因沉默效應(yīng)實現(xiàn)長期、穩(wěn)定的降壓效果，顯著改善患者用藥依從性。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，GW906療效和安全性良好，具備長效的潛力。

       公開資料顯示，國為醫(yī)藥成立于2005年，已構(gòu)建siRNA技術(shù)研發(fā)平臺，其技術(shù)平臺整合了靶點驗證、AI算法、化學(xué)修飾優(yōu)化、藥物遞送及體內(nèi)評價等核心能力。

       2.中國藥企加速跟進

       自1998年全球首 款產(chǎn)品獲批后，小核酸藥物領(lǐng)域便陷入長期沉寂。截至2015年僅有3款藥物上市，卻因市場競爭激烈、替代療法涌現(xiàn)或安全性問題等因素相繼黯然退市。直到2016年，兩款反義RNA藥物的成功上市，才為這一領(lǐng)域打破商業(yè)僵局，帶來曙光初現(xiàn)的希望。

       近年來，隨著靶向遞送技術(shù)的關(guān)鍵突破（如GalNAc偶聯(lián)系統(tǒng)的成熟），小核酸藥物領(lǐng)域迎來了爆發(fā)式的快速發(fā)展期。2020年，全球首 個獲批的siRNA降脂藥物——諾華的英克司蘭鈉（Incrasiran）的獲批標志著小核酸藥物從罕見病向慢性病領(lǐng)域的突破，點燃了全球范圍內(nèi)小核酸藥物的研發(fā)熱情。

       而2024年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予microRNA發(fā)現(xiàn)者Victor Ambros與Gary Ruvkun，這一學(xué)界最高榮譽的加持，進一步將小核酸藥物領(lǐng)域的學(xué)術(shù)關(guān)注度推向新的高峰。從商業(yè)破冰到技術(shù)突破，從臨床價值驗證到學(xué)術(shù)殊榮加身，小核酸藥物的研發(fā)勢頭愈發(fā)強勁。

       根據(jù)Evaluate Pharma與BCG的分析數(shù)據(jù)，2024年全球小核酸藥物市場規(guī)模已達86億美元。業(yè)內(nèi)機構(gòu)普遍預(yù)測，2025年全球銷售額將突破100億美元門檻，在國內(nèi)市場，隨著本土企業(yè)研發(fā)投入的持續(xù)加碼與政策審批的提速，到2030年我國小核酸藥物市場體量將突破100億元人民幣。

       腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是血壓調(diào)控的核心通路，其上游前體血管緊張素原（AGT）的抑制被視為理想降壓策略。AGT-siRNA藥物通過沉默肝臟AGT基因轉(zhuǎn)錄，實現(xiàn)血管緊張素II的持續(xù)性降低，具有長效降壓潛力。

       目前全球尚無AGT-siRNA藥物上市，在研管線超20余項，其中進度最快的是Alnylam公司的Zilebesiran。其2期KARDIA-2研究顯示，與傳統(tǒng)降壓藥聯(lián)用時，治療3個月可使收縮壓（SBP）額外降低12.1 mmHg（具顯著臨床意義），且部分患者在單次給藥6個月后仍維持降壓效果。Alnylam預(yù)計，該藥物峰值銷售額可能超過40億美元。

       國內(nèi)企業(yè)已加速跟進這一前沿領(lǐng)域，多家企業(yè)的管線進入臨床階段：

       舶望制藥BW-00163：一種化學(xué)合成的雙鏈siRNA分子，通過siRNA高效降解掉AGT基因的mRNA，從源頭降低血管緊張素的產(chǎn)生，發(fā)揮長效降血壓作用。處于高血壓治療I期臨床。

       信達生物/圣因生物IBI3016（SGB-3908）：基于圣因生物專有小核酸藥物開發(fā)平臺LEAD?開發(fā)，兼具高活性與長效性，且安全耐受性良好。2023年12月，圣因生物與信達生物宣布達成戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同開發(fā)SGB-3908用于治療高血壓。

       石藥集團SYH2062：一款通過偶聯(lián)乙酰半乳糖胺（Gal NAc）遞送的siRNA藥物，通過優(yōu)化序列和化學(xué)修飾的策略實現(xiàn)持久的基因沉默效果。臨床前數(shù)據(jù)顯示作用持續(xù)時間優(yōu)于同類產(chǎn)品，擬開發(fā)6個月給藥一次的劑型。

       恒瑞醫(yī)藥HRS-9563：2024年10月國內(nèi)獲批臨床，擬用于治療高血壓。通過精準靶向抑制血壓相關(guān)蛋白表達，旨在解決現(xiàn)有藥物局限性。

       先衍生物L(fēng)DR2402：GalNAc靶向肝細胞遞送，臨床前顯示單次給藥藥效持續(xù)超6個月，處于原發(fā)性高血壓1期。

       昂拓生物ART101：2025年1月在國內(nèi)獲批臨床，通過靶向抑制肝臟AGT mRNA的表達，減少AGT蛋白生成，進而實現(xiàn)降壓效果。

       施能康/華東醫(yī)藥SNK-2726：利用施能康自主知識產(chǎn)權(quán)的新型核酸藥物遞送技術(shù)平臺GalNexus研發(fā)。臨床前數(shù)據(jù)顯示，SNK-2726可深度抑制肝臟中AGT的合成，從而導(dǎo)致AGT蛋白水平的持續(xù)降低，發(fā)揮長效降血壓的作用。2025年5月同時獲得中美IND批準，并成功完成中國1期臨床試驗首例受試者入組及給藥。2024年12月，華東醫(yī)藥與施能康達成合作協(xié)議，共同開發(fā)SNK-2726用于治療高血壓。

       3.全方位布局

       信立泰以自主創(chuàng)新的阿利沙坦酯為核心支點，構(gòu)建了涵蓋ARB類單藥復(fù)方制劑、新型ANRI、醛固酮合酶抑制劑、小核酸藥物等品類的產(chǎn)品矩陣。

       信立坦（阿利沙坦酯片）是國內(nèi)首 個自主研發(fā)的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物，其240mg規(guī)格自2012年上市以來，憑借“不經(jīng)肝臟代謝、藥物相互作用風(fēng)險低、顯著降低尿酸、改善夜間高血壓及心腎保護”等獨特優(yōu)勢，通過三次醫(yī)保談判后進入國家醫(yī)保乙類目錄，未來協(xié)議到期后將納入常規(guī)目錄，覆蓋更廣泛患者群體。2024年信立坦在高血壓藥物市場紅海競爭中實現(xiàn)快速放量，成為國產(chǎn)ARB標桿品種。

       2024年上市的復(fù)立坦（阿利沙坦酯氨氯地平片）作為國產(chǎn)原研ARB/CCB復(fù)方制劑，在增強降壓療效的同時減少水腫等不良反應(yīng)，適用于合并動脈粥樣硬化、慢性腎病或蛋白尿的高血壓患者，已獲高血壓指南推薦并快速進入醫(yī)保，成為單藥控制不佳患者的優(yōu)選方案。

       ARNI類小分子藥物S086，其高血壓適應(yīng)癥上市申請在今日（5月27日）獲批。臨床3期數(shù)據(jù)顯示，治療12周時，S086片240mg組與480mg組的平均診室坐位收縮壓降幅分別為25.07mmHg和28.22mmHg，相比對照藥奧美沙坦酯20mg組（降幅均值）分別高出1.90mmHg與5.04mmHg，呈現(xiàn)明確的劑量依賴性降壓效應(yīng)。延長治療至52周時，S086片仍能持續(xù)穩(wěn)定控壓。

       全球首 款A(yù)RNI藥物是諾華的諾欣妥，憑借“雙重機制調(diào)節(jié)”的獨特優(yōu)勢，其全球銷售額從2016年的1.7億美元飆升至2024年的78.22億美元，8年間實現(xiàn)幾十倍的增長，一躍成為心血管藥物領(lǐng)域的明星單品。S086片是全球第二款進入臨床、中國首 款自主研發(fā)的ARNI類小分子藥物，參考諾欣妥的市場路徑，證券機構(gòu)預(yù)測其銷售峰值有望達47億元。

       ARB/利尿劑類復(fù)方制劑SAL0108（阿利沙坦酯吲達帕胺緩釋片）已進入申報上市階段，該候選藥物在增效的同時降低傳統(tǒng)利尿劑引發(fā)的低血鉀、尿酸升高等風(fēng)險，適用于腦卒中病史患者。

       SAL0140是公司自主研發(fā)的醛固酮合酶抑制劑，用于治療未控制高血壓（含難治性高血壓）。醛固酮作為關(guān)鍵鹽皮質(zhì)激素，既維持體液電解質(zhì)平衡，又通過雙重機制（基因組與非基因組通路）引發(fā)心血管和腎臟等靶器官損傷。該藥物通過抑制醛固酮合成，有望在降壓同時減輕上述雙重機制導(dǎo)致的終末器官損傷，具備開發(fā)潛力。

       此次合作引進AGT siRNA藥物，與現(xiàn)有高血壓產(chǎn)品形成協(xié)同，通過布局前瞻性技術(shù)進一步完善創(chuàng)新藥物研發(fā)體系。信立泰2024年全年研發(fā)投入10.17億元，占營收比重25.35%。

       4.結(jié)語

       GW906作為創(chuàng)新型siRNA藥物，憑借獨特的作用機制，在高血壓治療市場中擁有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

       此次引入AGT-siRNA創(chuàng)新靶點藥物GW906，是信立泰高血壓領(lǐng)域產(chǎn)品矩陣的“戰(zhàn)略級補強”。通過鎖定小核酸藥物這一前沿賽道，信立泰不僅夯實在高血壓領(lǐng)域的技術(shù)壁壘，也進一步鞏固其在慢病治療領(lǐng)域的地位。

       參考資料：

       1、各公司官網(wǎng)

       2、《小核酸劍指千億降壓市場！國內(nèi)已有6款靶向AGT siRNA進入臨床》獵藥人俱樂部

       3、《小核酸藥物專題報告—全球加速發(fā)展，國內(nèi)“鳴槍起跑”》信銀投資