一、王者守擂
慢性蕁麻疹（CU）的發(fā)病率約為0.05%~3%，而CSU占比約68%。臨床主要表現(xiàn)為風(fēng)團(tuán)和瘙癢，30%伴發(fā)血管性水腫。除皮膚損傷，CSU還會(huì)造成更深層的系統(tǒng)影響，提升自身免疫疾病和癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)。CSU的一線治療是H1抗組胺藥，但約一半的患者治療后扔控制不佳，需要其他藥物進(jìn)行后續(xù)治療。
從市場(chǎng)規(guī)模來看，2024年全球慢性自發(fā)性蕁麻疹市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到7.7928億美元，預(yù)計(jì)到2032年將達(dá)到15.4141億美元，2025年至2032年的復(fù)合年增長率為8.90%。隨著對(duì)CSU認(rèn)識(shí)的加深和治療需求的增加，這一市場(chǎng)有望在未來幾年繼續(xù)保持增長態(tài)勢(shì)。
諾華作為慢性蕁麻疹治療藥物市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)者，憑借與羅氏合作的Xolair（奧馬珠單抗）在此領(lǐng)域稱霸多年，風(fēng)頭無兩。Xolair是一款抗IgE藥物，專門靶向結(jié)合并阻斷IgE。通過降低游離IgE、下調(diào)高親和力IgE受體、限制肥大細(xì)胞脫粒，最大限度地減少敏性炎癥級(jí)聯(lián)過程中介質(zhì)的釋放。Xolair上市超20年，2024年銷售額依然高達(dá)43.43億美元，同比增長14.29%，位列全球自免藥物銷售額前十。
如此小而美的藍(lán)海市場(chǎng)，自然也引來不少搶食者。其中賽諾菲/再生元合作開發(fā)的自免藥王IL-4Rα單抗Dupixent（度普利尤單抗）來勢(shì)洶洶，已在日本斬獲CSU適應(yīng)癥并在去年11月向FDA提交了sBLA，用于治療使用H1抗組胺藥控制不佳的成人和12歲及以上兒科患者的CSU，企圖挑戰(zhàn)奧馬珠單抗的“霸主地位”。
除了外患還有內(nèi)憂，Xolair的化合物專利已經(jīng)到期，配方專利也將在2025年11月到期，國內(nèi)已有石藥的奧馬珠單抗類似物獲批上市。鑒于對(duì)Xolair在CSU市場(chǎng)失去壟斷的威脅迫在眉睫，諾華一直有考慮Xolair的接棒產(chǎn)品。諾華和羅氏最初押寶在第二代IgE抗體藥奎利珠單抗（Quilizumab）和第三代利格珠單抗（Ligelizumab）上，但后續(xù)兩者的開發(fā)并不順利，Ligelizumab自2023年下半年以來，已經(jīng)連續(xù)終止了兩項(xiàng)3期臨床，而Quilizumab則已經(jīng)“杳無音信”。
下一代IgE抗體研發(fā)接連受阻，諾華轉(zhuǎn)而將目光鎖定在BTK抑制劑領(lǐng)域。布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是CSU發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因子，也是B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體的關(guān)鍵。抑制BTK可阻止FcεRI介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化并破壞自身抗體的產(chǎn)生，從而阻斷CSU發(fā)病的兩個(gè)主要病理機(jī)制。去年5月諾華迎來好消息，其1類新藥口服BTK抑制劑Remibrutinib（瑞米布替尼）用于CSU的兩項(xiàng)關(guān)鍵3期臨床均達(dá)到主要終點(diǎn)。Remibrutinib治療CSU的過程中表現(xiàn)出持續(xù)52周（一年）的顯著癥狀改善，近日在國內(nèi)遞交NDA，有望接棒Xolair成為諾華下一代CSU重磅品種。
為了永葆CSU領(lǐng)導(dǎo)者的“基業(yè)長青”，諾華正搭建下一代重磅藥物梯隊(duì)，而從外部“尋寶”挖掘有潛力的臨床前品種是最佳捷徑。此次8.3億美元引進(jìn)Kyorin的KRP-M223正好符合諾華的胃口。MRGPRX2是一種主要表達(dá)于肥大細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)受體，為了響應(yīng)MRGPRX2激活，肥大細(xì)胞脫顆粒并釋放組胺、胰蛋白酶等介質(zhì)釋放，引起蕁麻疹伴血管性水腫和強(qiáng)烈瘙癢。而KRP-M223是一種MRGPRX2拮抗劑，用于涉及肥大細(xì)胞的過敏性和炎癥性疾病，如CSU。KRP-M223雖然尚處于臨床前階段，但作為一種全新機(jī)制的藥物，前瞻性布局可以增強(qiáng)諾華在此領(lǐng)域的產(chǎn)品厚度，有望筑成差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
二、國內(nèi)多點(diǎn)開花
聚焦國內(nèi)市場(chǎng)，多款針對(duì)CSU不同靶點(diǎn)的在研藥物正在火熱推進(jìn)。
IgE作為CSU的重要靶點(diǎn)，在奧馬珠單抗上市的20多年間，仍然缺乏更有效的迭代藥物，但這也同樣意味著背后蘊(yùn)含著巨大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。而在這片土地上，國內(nèi)IgE抗體藥物資產(chǎn)逐漸開始成為市場(chǎng)焦點(diǎn)，其中的佼佼者便有天辰生物的LP-003和濟(jì)民可信的JYB1904。
LP-003是天辰生物研發(fā)的新一代抗IgE抗體，在3月2日美國過敏、哮喘與免疫學(xué)會(huì)年會(huì)（AAAAI 2025）上披露了治療慢性蕁麻疹（CSU）的II期臨床中期數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示其關(guān)鍵療效指標(biāo)優(yōu)于奧馬珠單抗，且有長效優(yōu)勢(shì)。核心數(shù)據(jù)完美實(shí)現(xiàn)療效與依從性雙重突破：在治療第4周，LP-003組患者瘙癢與風(fēng)團(tuán)癥狀評(píng)分（蕁麻疹活動(dòng)性評(píng)分UAS7）較基線降幅和實(shí)現(xiàn)癥狀完全消除（UAS7=0）的患者比例已超越奧馬珠單抗組；治療第12周，LP-003組實(shí)現(xiàn)癥狀完全消除的患者比例高于奧馬珠單抗組，且患者瘙癢與UAS7評(píng)分較基線降幅優(yōu)于奧馬珠單抗組。另外，相比于奧馬珠單抗每2-4周一次的用藥頻率，LP-003每8周給藥方案即可維持療效，大幅提升用藥依從性；安全性方面不良事件發(fā)生率與安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
濟(jì)民可信的JYB1904是一款新型長效的抗LgE抗體，其在奧馬珠單抗的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了Fc端改造，對(duì)輕重鏈進(jìn)行人源化突變和翻譯后修飾(PTM)位點(diǎn)去除，得到新的輕重鏈可變區(qū)。半衰期兩倍以上遠(yuǎn)超奧馬珠單抗（63天vs27天），親和力是奧馬珠單抗的4倍。能夠有效阻斷IgE與IgE Fc受體(FcεRI)結(jié)合，由于大幅延長了血清半衰期，可以減少其注射頻次，原本奧馬珠單抗的頻次是4周或8周一次，而JYB1904有望提升到8周或12周一次。目前JYB1904針對(duì)CSU的2期臨床專注于評(píng)估安全性和有效性，預(yù)計(jì)將在2026年上半年獲得該試驗(yàn)的頂線數(shù)據(jù)。去年12月，納斯達(dá)克上市公司RAPT Therapeutics以總額近7億美元獲得了JYB1904大中華區(qū)外的全球權(quán)益，此消息發(fā)出后，RAPT公司股價(jià)大漲110%，足以看出市場(chǎng)對(duì)JYB1904看好。
值得一提的是，近日智翔金泰對(duì)標(biāo)度普利尤單抗的重組全人源IL-4Rα單抗GR1802正式啟動(dòng)了CSU適應(yīng)癥的3期臨床，這一消息直接刺激其股票盤中上漲了接近6%。
c-Kit是慢性自發(fā)性蕁麻疹的主要效應(yīng)細(xì)胞肥大細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子，近年來一些針對(duì)此靶點(diǎn)的抗體藥物也在CSU領(lǐng)域展開探索。國內(nèi)方面聚焦自免的荃信生物研發(fā)的一款針對(duì)c-kit靶點(diǎn)的人源化IgG1單克隆抗體QX013N，去年5月獲批臨床，擬開發(fā)用于治療CSU。QX013N旨在下調(diào)下游信號(hào)傳導(dǎo)并抑制CSU的發(fā)展，通過與c-kit特異性結(jié)合，抑制肥大細(xì)胞的分化、成熟、存活、增殖和脫顆粒，達(dá)到消減和耗竭肥大細(xì)胞目的，從而用于肥大細(xì)胞驅(qū)動(dòng)性疾病（如CSU）的治療。
另外還有翰森制藥從麓鵬制藥引入的HS-10561膠囊，也擬用于開發(fā)治療慢性自發(fā)性蕁麻疹，不過并非抗體藥，而是小分子BTK抑制劑，今年2月25日才剛獲CDE批準(zhǔn)臨床，仍有待臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。
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