近期，一條關(guān)于恒瑞醫(yī)藥的重磅消息在醫(yī)藥圈迅速傳播開來：恒瑞醫(yī)藥與默沙東就Lp(a)抑制劑HRS-5346簽訂獨家許可協(xié)議，交易總金額高達19.7億美元。這一合作在醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)掀起了熱議，吸引了眾多業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注。
值得注意的是，此次恒瑞醫(yī)藥的交易刷新了近年來其對外BD的首付款最高紀錄，首付款金額為2億美元。如此高額的首付款，不僅體現(xiàn)了默沙東對恒瑞醫(yī)藥研發(fā)實力的認可，也彰顯了恒瑞醫(yī)藥在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的強大競爭力。
隨著本次交易的完成，在競爭激烈且極具潛力的Lp(a)療法賽道上，又多了一家跨國藥企的身影。
恒瑞刷新紀錄
3月25日，恒瑞醫(yī)藥與默沙東共同宣布就HRS-5346（一種在研口服小分子脂蛋白(a)或稱Lp(a)抑制劑）達成獨家許可協(xié)議。
根據(jù)協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥授予默沙東在除大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化HRS-5346的獨家許可權(quán)。恒瑞醫(yī)藥將獲得2億美元的首付款，并有資格根據(jù)特定的開發(fā)、注冊和商業(yè)化里程碑獲得最高17.7億美元的里程碑付款，且若HRS-5346獲批，恒瑞醫(yī)藥可獲得凈銷售額的銷售提成。
資料顯示，HRS-5346是一種在研的Lp(a)口服小分子抑制劑，目前正在中國進行2期臨床試驗。
本次交易，從資金層面看，2億美元的首付款及最高17.7億美元的里程碑付款，為恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)和運營注入了強大資金流，緩解了研發(fā)資金壓力，助力其在創(chuàng)新藥研發(fā)道路上加速前行。
更重要的是，與默沙東的合作是恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新能力獲得國際認可的有力證明。借助默沙東的全球網(wǎng)絡，恒瑞醫(yī)藥能夠加速HRS-5346在海外的開發(fā)和推廣，拓展國際市場份額，提升其在國際市場上的知名度和影響力。
值得一提的是，本次合作刷新了恒瑞醫(yī)藥近年來對外BD的首付款最高紀錄。
近年來，恒瑞醫(yī)藥在海外授權(quán)合作方面成果顯著，與多家國際制藥巨頭達成交易，加速了創(chuàng)新藥物的全球化布局（下表1）。
表1 恒瑞醫(yī)藥近年來對外BD交易（部分）
數(shù)據(jù)來源：公開資料整理
上表可見，恒瑞近年來主要對外交易進展，集中在2023年及2024年。
2023年8月，恒瑞與Aiolos就TSLP單抗SHR-1905達成交易，首付款2500萬美元，有望獲10.25億美元里程碑付款，交易總額10.5億美元。同年10月，恒瑞醫(yī)藥與Elevar達成“雙艾”組合療法合作，雖無首付款，但設(shè)定最高6億美元里程碑付款及銷售分成。
2024年5月，恒瑞醫(yī)藥與Hercules就GLP-1產(chǎn)品組合達成重磅交易，首付款1億美元，有望獲57.25億美元里程碑付款及1000萬美元近期里程碑付款。2024年12月，與IDEAYA Biosciences就SHR-4849達成交易，首付款7500萬美元，有望獲得研發(fā)、銷售里程碑付款及銷售提成。
而本次，恒瑞與默沙東就HRS-5346達成交易，首付款2億美元，有望獲17.7億美元里程碑付款及銷售提成，刷新了恒瑞醫(yī)藥對外BD首付款的最高紀錄，對恒瑞醫(yī)藥來說意義非凡。
作為繼TSLP單抗、GLP-1類藥物后第三項超10億美元海外授權(quán)，本次交易驗證其“多靶點布局”策略的成功，標志著恒瑞醫(yī)藥在國際化戰(zhàn)略上實現(xiàn)了新的升級，進一步融入全球藥物創(chuàng)新網(wǎng)絡。
全球尚無藥物獲批
心血管疾病是全球范圍內(nèi)的主要健康威脅之一，其中動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）尤為突出。Lp(a)血清濃度升高是ASCVD的重要風險因素，全球約有14億人Lp(a)水平升高。
因此，Lp(a)已成為心血管疾病的重要遺傳風險因素和新興的治療靶點。
目前全球尚無針對Lp(a)的降脂藥物獲批，但已有多家藥企投入研發(fā)，顯示出該領(lǐng)域的巨大市場潛力（下圖1）。
圖1 部分跨國藥企在Lp(a)療法賽道的布局（點擊查看大圖）
圖片來源：藥智數(shù)據(jù)
lepodisiran、olpasiran、LY-3473329等多款藥物處于研發(fā)階段，其中l(wèi)epodisiran、olpasiran進展較快、已進入III期臨床試驗。
跨國藥企方面，安進、禮來、阿斯利康等制藥巨頭紛紛加注Lp(a)療法賽道：
安進
安進正在押注siRNA療法，與Arrowhead達成合作，獲得了olpasiran的全球獨家選擇權(quán)。這是一種靶向Lp(a)的siRNA療法，已進入III期臨床試驗階段。olpasiran有望成為首個有效降低Lp(a)水平的創(chuàng)新降脂療法，預計2025年將有關(guān)鍵數(shù)據(jù)公布。
禮來
禮來在Lp(a)療法領(lǐng)域采取多管齊下的策略，涉及RNAi、小分子和基因編輯療法。其中，muvalaplin是禮來在研的小分子Lp(a)抑制劑，目前處于II期臨床試驗階段。
阿斯利康
阿斯利康與石藥集團達成授權(quán)協(xié)議，獲得臨床前候選小分子藥物YS2302018，用于開發(fā)新型降脂療法。YS2302018是一款口服脂蛋白(a)抑制劑，可單獨使用或與阿斯利康的口服小分子PCSK9抑制劑聯(lián)用。
默沙東
默沙東在Lp(a)療法賽道的布局主要通過合作與授權(quán)實現(xiàn)，本次與恒瑞醫(yī)藥的合作，將獲得HRS-5346在大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家權(quán)利，其目前正在中國進行Ⅱ期臨床試驗。
總體來看，當前Lp(a)靶向藥物研發(fā)呈現(xiàn)兩大陣營競爭：核酸類藥物和小分子抑制劑。核酸類藥物如安進的olpasiran和諾華的pelacarsen通過RNA干擾技術(shù)實現(xiàn)長效降脂，但注射給藥限制其普及性。小分子抑制劑方面，恒瑞的HRS-5346憑借先發(fā)優(yōu)勢和選擇性結(jié)合靶點建立技術(shù)壁壘。
隨著全球心血管疾病負擔的增加，Lp(a)療法市場前景廣闊。然而，該領(lǐng)域仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括臨床終點設(shè)計的復雜性、藥物安全性數(shù)據(jù)的監(jiān)測等。
結(jié)語
隨著全球老齡化加劇和生活方式的改變，心血管疾病發(fā)病率不斷攀升，成為全球主要公共健康問題。Lp(a)作為獨立風險因素，與動脈粥樣硬化、血栓形成等心血管疾病密切相關(guān)，降脂藥物研發(fā)成為關(guān)鍵。
目前，雖無靶向Lp(a)上市藥物，但研發(fā)管線豐富，涵蓋siRNA、ASO、小分子、基因編輯等技術(shù)路徑，跨國藥企積極布局。未來幾年，有望迎來多款新藥上市，為心血管疾病患者提供新選擇，推動降脂藥市場擴容。
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