AI與類器官為何取代小白鼠？

　　自1938年聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案（FDCA）實施以來，動物實驗一直是新藥進入臨床試驗及獲批的前置條件。該法案要求藥物在進入人體試驗前，必須在動物身上進行安全性和有效性測試，通常需在嚙齒動物（如大鼠或小鼠）和非嚙齒動物（如狗或猴子）身上分別開展。長期以來，動物實驗在藥物研發(fā)流程中扮演著不可或缺的核心角色，為藥物安全性和有效性評估提供了重要數(shù)據(jù)。

　　隨著2022年FDAModernizationAct2.0的通過，這一局面迎來重大變革。該法案取消了聯(lián)邦對新藥必須進行動物試驗的強制要求，將法規(guī)中對“動物”的強制性引用替換為“非臨床”測試方式。這一轉(zhuǎn)變意義深遠，它為新方法學(xué)（NAMs），如人工智能、計算模型、人體細胞系和類器官等技術(shù)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用掃除了立法障礙，標(biāo)志著藥物研發(fā)理念從單純依賴動物實驗向多元化、更具人源化的非臨床測試轉(zhuǎn)變，開啟了“非臨床優(yōu)先”的新篇章。

　　在實際應(yīng)用中，AI可以快速處理大量化合物數(shù)據(jù)，識別潛在的毒性模式，這是傳統(tǒng)動物實驗難以企及的。例如，一些AI模型能夠在短時間內(nèi)對成千上萬種化合物進行初步篩選，預(yù)測其可能的毒性，大大提高了藥物研發(fā)早期階段的效率，幫助研究人員快速排除毒性風(fēng)險高的化合物，聚焦更有潛力的藥物候選物。

　　類器官是利用成體干細胞或多能干細胞在體外三維培養(yǎng)形成的，具有與人體相應(yīng)器官部分特定功能和結(jié)構(gòu)的細胞聚集體。它能夠在體外模擬人體器官的發(fā)育和形成過程，在藥物研發(fā)和安全性評估中發(fā)揮重要作用。以肝臟類器官為例，它由肝臟干細胞分化而來，具備肝臟的一些關(guān)鍵細胞類型，如肝細胞、肝星狀細胞等，這些細胞在三維環(huán)境中自組織形成類似肝臟的微小結(jié)構(gòu)，能夠模擬肝臟的代謝、解毒等功能。

　　相較于動物實驗，類器官更能反映人體生理特征。一方面，類器官來源于人體細胞，避免了動物與人類之間的物種差異，減少了因物種生理差異導(dǎo)致的藥物反應(yīng)不一致問題。另一方面，類器官可以直接模擬人體器官的微環(huán)境和細胞間相互作用，為研究藥物在人體器官內(nèi)的代謝、毒性和療效提供了更真實的模型。比如在測試抗癌藥物時，腫瘤類器官能夠更精準(zhǔn)地模擬腫瘤細胞對藥物的反應(yīng)，幫助研究人員篩選出更有效的治療方案，而動物實驗可能因動物腫瘤模型與人類腫瘤的差異，導(dǎo)致篩選結(jié)果與臨床實際情況存在偏差。

　　藥企的“生存法則”巨變

　　隨著FDA政策的轉(zhuǎn)向，藥企紛紛加大在AI藥物研發(fā)平臺和類器官工廠的投入。許多大型藥企開始建立內(nèi)部的AI研發(fā)團隊，致力于開發(fā)和優(yōu)化基于AI的藥物毒性預(yù)測模型。如諾華（Novartis）與多家AI企業(yè)合作，利用機器學(xué)習(xí)算法分析海量的藥物分子數(shù)據(jù)和臨床前研究數(shù)據(jù)，構(gòu)建了高精度的毒性預(yù)測模型，大大提高了早期藥物篩選的效率和準(zhǔn)確性。

　　在類器官技術(shù)方面，藥企投資建設(shè)先進的類器官培養(yǎng)設(shè)施，以滿足藥物研發(fā)對高質(zhì)量類器官模型的需求。例如，賽諾菲（Sanofi）與類器官技術(shù)公司達成合作，建立類器官工廠，專注于開發(fā)針對多種疾病的類器官模型，用于藥物篩選和毒性測試。這些模型能夠模擬人體器官的生理功能和病理狀態(tài)，為藥物研發(fā)提供了更真實、有效的測試平臺。

　　在采用新方法的初期，藥企面臨著較高的成本投入。技術(shù)研發(fā)需要大量的資金用于算法開發(fā)、數(shù)據(jù)收集與標(biāo)注、模型訓(xùn)練與優(yōu)化；設(shè)備采購方面，建設(shè)類器官工廠需要購置先進的細胞培養(yǎng)設(shè)備、生物反應(yīng)器、成像系統(tǒng)等；人員培訓(xùn)則要求藥企培養(yǎng)或引進既懂生物學(xué)又熟悉AI技術(shù)的復(fù)合型人才，這些都增加了企業(yè)的運營成本。

　　從長期來看，新方法有望顯著降低研發(fā)成本。以動物實驗為例，傳統(tǒng)動物實驗需要耗費大量資金用于實驗動物的購買、飼養(yǎng)、管理以及動物實驗設(shè)施的維護。據(jù)統(tǒng)計，動物實驗成本在藥物研發(fā)總成本中占比可達20%-30%。而采用AI和類器官技術(shù)后，可大幅減少動物實驗的需求，從而降低這部分成本。新方法還能通過提高藥物研發(fā)的成功率，縮短研發(fā)周期，進一步降低成本。例如，AI技術(shù)能夠快速篩選出更有潛力的藥物候選物，減少后期臨床試驗失敗帶來的巨大損失，從整體上提高研發(fā)效率，實現(xiàn)降本增效。

　　PETA等動物保護組織對FDA取消動物試驗的政策表示熱烈歡迎，認為這是動物福利事業(yè)的重大勝利。PETA指出，傳統(tǒng)動物實驗對動物造成了極大的痛苦和傷害，新政策的實施將減少這種不必要的動物苦難，推動科研向更人道的方向發(fā)展。

　　藥企敏銳地捕捉到這一倫理趨勢，積極利用減少動物實驗的舉措進行品牌宣傳。一些藥企發(fā)布社會責(zé)任報告，強調(diào)自身在推動動物福利和科技創(chuàng)新方面的努力，樹立注重倫理道德和可持續(xù)發(fā)展的企業(yè)形象。如葛蘭素史克（GSK）在其宣傳活動中，突出展示公司在采用非動物實驗技術(shù)方面的成果，強調(diào)對動物福利的關(guān)注，贏得了消費者和投資者的認可，提升了品牌的美譽度和市場競爭力。

　　FDA的“監(jiān)管黑洞”

　　在特朗普時代，F(xiàn)DA經(jīng)歷了大規(guī)模裁員，約4500名員工被裁減，這對其監(jiān)管能力造成了嚴(yán)重沖擊。這些被裁員工涵蓋了多個專業(yè)領(lǐng)域，包括藥品審評、醫(yī)療器械評估、毒理學(xué)研究等，導(dǎo)致FDA在專業(yè)知識和經(jīng)驗方面出現(xiàn)巨大斷層。許多經(jīng)驗豐富的審評人員和科研專家的離開，使得FDA在處理復(fù)雜的藥品和醫(yī)療器械申請時，面臨人手不足和專業(yè)能力欠缺的困境。

　　為應(yīng)對技術(shù)轉(zhuǎn)型帶來的人才需求，F(xiàn)DA采取了一系列措施。在招聘方面，加大了對具有AI、機器學(xué)習(xí)、生物信息學(xué)等新興技術(shù)背景人才的招募力度，通過提高薪酬待遇、提供良好的職業(yè)發(fā)展機會等方式，吸引優(yōu)秀人才加入。在培訓(xùn)上，開展內(nèi)部培訓(xùn)項目，組織員工參加相關(guān)技術(shù)培訓(xùn)課程和學(xué)術(shù)研討會，提升現(xiàn)有員工對新技術(shù)的理解和應(yīng)用能力。FDA還積極與高校、科研機構(gòu)合作，建立人才聯(lián)合培養(yǎng)機制，共同培養(yǎng)既懂醫(yī)藥法規(guī)又熟悉新興技術(shù)的復(fù)合型人才，以滿足監(jiān)管工作的需求。

　　美國生物醫(yī)學(xué)研究協(xié)會（NABR）等組織強烈警告動物試驗不可替代。NABR認為，動物在模擬復(fù)雜生理反應(yīng)方面具有獨特優(yōu)勢。以心血管疾病研究為例，動物的心血管系統(tǒng)與人類在結(jié)構(gòu)和功能上有相似之處，能夠在整體水平上模擬疾病的發(fā)生發(fā)展過程，包括血液動力學(xué)變化、血管重塑等，這些復(fù)雜的生理過程是目前類器官和AI模型難以完全模擬的。在長期毒性研究中，動物可以進行長達數(shù)月甚至數(shù)年的觀察，以評估藥物對機體各器官系統(tǒng)的慢性影響，這對于了解藥物的長期安全性至關(guān)重要，而目前的替代技術(shù)在這方面還存在明顯不足。

　　支持新技術(shù)的一方則認為，AI和類器官技術(shù)在不斷發(fā)展和完善，其準(zhǔn)確性和可靠性正在逐步提高。隨著數(shù)據(jù)量的不斷增加和算法的優(yōu)化，AI模型能夠更精準(zhǔn)地預(yù)測藥物毒性和療效；類器官技術(shù)也在不斷改進，通過構(gòu)建更復(fù)雜的類器官模型和微生理系統(tǒng)，能夠更好地模擬人體器官的功能和微環(huán)境。他們相信，隨著技術(shù)的進一步突破，這些替代方法將能夠滿足藥物研發(fā)和安全性評估的需求，逐漸取代動物試驗。

　　藥物研發(fā)的“無人化”時代

　　AI和類器官等新技術(shù)有望對藥物研發(fā)周期產(chǎn)生革命性影響，從靶點發(fā)現(xiàn)到臨床試驗各階段均能顯著加速。在靶點發(fā)現(xiàn)階段，AI憑借強大的數(shù)據(jù)分析能力，能夠快速處理海量的生物醫(yī)學(xué)文獻、基因組數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)。通過機器學(xué)習(xí)算法，AI可以挖掘疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物和潛在藥物靶點，這一過程相較于傳統(tǒng)的實驗方法，效率大幅提升。例如，BenevolentAI公司利用知識圖譜分析科學(xué)文獻和數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)JAK1/2抑制劑Baricitinib可能對COVID-19有效，該藥物隨后被FDA緊急授權(quán)用于治療重癥患者，這充分展示了AI在靶點發(fā)現(xiàn)方面的高效性。

　　在藥物設(shè)計階段，AI能夠根據(jù)靶點的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，運用分子對接、虛擬篩選等技術(shù)，快速設(shè)計和優(yōu)化藥物分子結(jié)構(gòu)。Exscientia公司首個AI設(shè)計的免疫疾病藥物DSP-1181，從概念到臨床前候選僅用12個月，而傳統(tǒng)方法需4-5年，大大縮短了藥物設(shè)計的時間。類器官技術(shù)則為藥物篩選提供了更接近人體生理環(huán)境的模型，能夠更準(zhǔn)確地評估藥物的療效和毒性，減少無效藥物的研發(fā)時間。

　　在安全性評價階段，AI預(yù)測毒性和類器官模擬人體反應(yīng)的能力，使得藥物安全性評估更加快速和準(zhǔn)確，避免了傳統(tǒng)動物實驗的漫長周期和不確定性。臨床試驗階段，AI可通過分析電子健康記錄等數(shù)據(jù)，優(yōu)化患者招募和試驗方案設(shè)計，提高試驗效率。如輝瑞與IBMWatson合作，在肺癌藥物研發(fā)中用AI分析電子健康記錄，患者招募時間縮短30%。綜合來看，新技術(shù)的應(yīng)用有望使藥物研發(fā)周期從傳統(tǒng)的10-15年縮短至5-7.5年，實現(xiàn)周期縮短50%的目標(biāo)，這將極大地加速新藥的上市速度，為患者帶來更多的治療選擇。

　　參考資料：

      FDA官網(wǎng)