5月末，CLDN18.2賽道迎來(lái)了久違的一筆交易。
信諾維宣布，與安斯泰來(lái)達(dá)成合作協(xié)議，后者獲得CLDN18.2 ADC藥物XNW27011全球（除大中華區(qū)）開(kāi)發(fā)權(quán)益。
這筆交易，價(jià)格不菲。
根據(jù)協(xié)議條款，信諾維將獲得1.3億美元的首付款，并有資格收取最高7000萬(wàn)美元的近期付款，以及最高可達(dá)13.4億美元的里程碑付款。也就是說(shuō)，信諾維能夠獲得的近期付款總額，將高達(dá)2億美元。
而XNW27011目前還僅在中國(guó)開(kāi)展1/2期臨床研究。某種程度上，這也體現(xiàn)出安斯泰來(lái)對(duì)于CLDN18.2賽道的高度重視。
畢竟，CLDN18.2 ADC領(lǐng)域已經(jīng)競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)激烈，并且大力押注早期分子似乎并非一個(gè)好選擇。此前，包括石藥集團(tuán)在內(nèi)的CLDN18.2 ADC，雖然國(guó)內(nèi)臨床數(shù)據(jù)驚艷，但在海外卻難以復(fù)制。
不過(guò)，安斯泰來(lái)可能沒(méi)有太多選擇。其CLDN18.2單抗zolbetuximab，雖然已經(jīng)在全球包括美國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家、地區(qū)獲批上市，但是藥物局限性明顯。
面對(duì)來(lái)勢(shì)洶洶的入局者，安斯泰來(lái)只能被迫押注，“顛覆”自己，來(lái)謀求在CLDN18.2賽道更好地活下去。
不完美的FIC
CLDN18.2賽道的熱度，某種程度上是由安斯泰來(lái)帶起來(lái)的。
2016年10月29日，安斯泰來(lái)宣布以14億美元收購(gòu)德國(guó)生物技術(shù)公司Ganymed，看中的便是CLDN18.2單抗zolbetuximab。
此后研發(fā)雖歷經(jīng)波折，但zolbetuximab最終撞線。2024年10月，其獲得FDA認(rèn)可，獲批上市。Zolbetuximab的一小步，是屬于CLDN18.2靶點(diǎn)的一大步。
但遺憾的是，雖然zolbetuximab邁出了第一步，卻因?yàn)樽陨矸肿拥娜毕荩瑸楹髞?lái)者留下了巨大的超車空間。
Zolbetuximab的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)SPOTLIGHT和 GLOW，都達(dá)到了主要臨床終點(diǎn)，但與對(duì)照組相比效果相對(duì)有限，PFS獲益不超2個(gè)月，OS獲益不超3個(gè)月。
具體來(lái)說(shuō)，SPOTLIGHT（聯(lián)合mFOLFOX6——奧沙利鉑、亞葉酸+氟尿嘧啶聯(lián)合方案）治療組的中位PFS為10.61個(gè)月，中位OS為18.23個(gè)月，比安慰劑組多1.94個(gè)月和2.69個(gè)月。
GLOW（聯(lián)合CAPOX——卡培他濱+奧沙利鉑）治療組的中位PFS為8.21個(gè)月，中位OS為14.39個(gè)月，比安慰組多1.41個(gè)月和2.23個(gè)月。
而且，zolbetuximab的Ⅲ期臨床均是在CLDN18.2高表達(dá)（≥75%）的患者中進(jìn)行，對(duì)其他患者作用不明顯。
這注定了其臨床使用會(huì)受限。在所有實(shí)體瘤中，CLDN18.2高表達(dá)患者僅占33%—37%。而在患者群體規(guī)模最大的胃癌領(lǐng)域，高表達(dá)患者占比更是僅有20%左右。
毫無(wú)疑問(wèn)，雖然zolbetuximab以一己之力開(kāi)啟了CLDN18.2時(shí)代，但是CLDN18.2的時(shí)代卻不一定屬于zolbetuximab。這也是為什么，安斯泰來(lái)在已經(jīng)擁有FIC的情況下，選擇引進(jìn)早期分子X(jué)NW27011。
彌補(bǔ)Z藥的遺憾
看起來(lái)，安斯泰來(lái)是希望通過(guò)XNW27011，來(lái)彌補(bǔ)zolbetuximab的遺憾。
作為一款A(yù)DC分子，XNW27011瞄準(zhǔn)的是CLDN18.2低表達(dá)人群。根據(jù)其在ASCO上更新的數(shù)據(jù)顯示，在75例可評(píng)估的CLDN18.2陽(yáng)性（≥5%腫瘤細(xì)胞，IHC≥2+）G/GEJ AC患者中，取得了46.7%的最佳總體緩解（BOR），疾病控制率（DCR）達(dá)到了88.0%。
對(duì)于這起合作，安斯泰來(lái)也特意強(qiáng)調(diào)，XNW27011有潛力滿足當(dāng)前未被滿足的患者需求。
當(dāng)然，XNW27011是否能夠如安斯泰來(lái)所愿，還不得而知。
信諾維方面表示，因?yàn)楸话菜固﹣?lái)引進(jìn)之后涉及到保密協(xié)議，一些關(guān)鍵信息并沒(méi)有透露。例如，公司沒(méi)有透露確認(rèn)的ORR是多少，以及在Claudin18.2表達(dá)水平遠(yuǎn)低于75%的患者中是否真的觀察到任何活性。
兩大關(guān)鍵信息的缺失，使得市場(chǎng)對(duì)XNW27011的競(jìng)爭(zhēng)力還不得而知。與此同時(shí)，安全性問(wèn)題也是安斯泰來(lái)需要繼續(xù)探索的。
此前公布的ASCO摘要中指出，3.0mg/kg劑量下出現(xiàn)了一例治療相關(guān)的肺炎死亡，不過(guò)在后續(xù)更新的海報(bào)中沒(méi)有提及此事，公司表示這與XNW27011無(wú)關(guān)。
總體來(lái)說(shuō)，XNW27011是否能夠讓安斯泰來(lái)復(fù)制zolbetuximab上岸的幸運(yùn)，還需要時(shí)間給出答案。就現(xiàn)在來(lái)看，顯然只是一場(chǎng)豪賭。
豪賭與未來(lái)
鑒于CLDN18.2的突出前景，競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)空前激烈。這也導(dǎo)致，入局者必須拿出更好的成績(jī)，才有希望脫穎而出。
3月20日，Elevation宣布決定終止開(kāi)發(fā)其CLDN18.2 ADC藥物EO-3021。
EO-3021是由Elevation于2022年7月從石藥集團(tuán)引進(jìn)，并支付了2700萬(wàn)美元預(yù)付款、11.5億美元里程碑金額及一定比例的銷售分成。
然而，如今的Elevation得出結(jié)論，EO-3021與其他靶向CLDN18.2的ADC相比沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)力，只能遺憾退出。而在宣布終止研發(fā)EO-3021消息后不到3個(gè)月，Elevation迎來(lái)了被收購(gòu)的結(jié)局。
日前，Elevation宣布接受了對(duì)沖基金Tang Capital Partners旗下投資公司Concentra的收購(gòu)要約。后者將以每股0.36美元的現(xiàn)金收購(gòu)Elevation的股票，整體估值在2200萬(wàn)美元左右。
事實(shí)上，EO-3021只是CLDN18.2 ADC折戟的一個(gè)縮影。此前。禮新醫(yī)藥的LM-302也遭遇了百時(shí)美施貴寶的退貨。
這表明CLDN18.2 ADC研發(fā)不易。而到如今，CLDN18.2 ADC需要競(jìng)爭(zhēng)的，也不只是ADC本身，甚至是TCE/CLDN18.2雙抗、CLDN18.2/4-1BB雙抗等諸多不同路線。
當(dāng)一個(gè)靶點(diǎn)過(guò)于火熱，被革命的不只是FIC本身，還有包括許多后來(lái)者。對(duì)于火熱的CLDN18.2 靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，未來(lái)到底屬于誰(shuí)，還不得而知。
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