當(dāng)生物制藥行業(yè)內(nèi)接連誕生出“ADC（抗體偶聯(lián)藥物）”、“GLP-1減肥藥”、“細(xì)胞免疫治療”等大熱賽道時(shí)，微生物發(fā)酵這一在傳統(tǒng)認(rèn)知中被視為“老工具”的技術(shù)也正在經(jīng)歷革命性蛻變。

       6月9日，維昇藥業(yè)核心產(chǎn)品——新型長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素隆培 促生長(zhǎng)素，商業(yè)化批次的技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目正式落地藥明生物成都微生物商業(yè)化生產(chǎn)基地，將成為該基地投產(chǎn)后的“首單”商業(yè)化落地成果。

       維昇藥業(yè)首席執(zhí)行官兼執(zhí)行董事盧安邦表示：“選擇藥明生物作為隆培 促生長(zhǎng)素本地化生產(chǎn)的戰(zhàn)略伙伴，源于其在CRDMO領(lǐng)域全球先進(jìn)的技術(shù)實(shí)力、嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系和豐富的商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。” 

       生長(zhǎng)激素屬于多肽類藥物，而包括多肽、納米抗體VHH等抗體片段、病毒樣顆粒（VLP）疫苗、細(xì)胞因子、又或者是用于疫苗和CAR-T細(xì)胞療法的mRNA的質(zhì)粒DNA模板、酶制劑等，均依賴微生物發(fā)酵技術(shù)以實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。

       相比于哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，微生物發(fā)酵技術(shù)常被低估。事實(shí)上，自1982年重組人胰島素首次獲批以來，已有約600款生物藥在全球獲批。GlobalData統(tǒng)計(jì)，全球已上市的生物藥中，約32%使用了微生物表達(dá)技術(shù)。

       研究機(jī)構(gòu)Transparency Market Research（TMR）分析師認(rèn)為，近年來市場(chǎng)對(duì)生物藥的需求激增，特別是個(gè)性化藥物的需求增加正在推動(dòng)生物制藥發(fā)酵系統(tǒng)市場(chǎng)的持續(xù)增長(zhǎng)。該機(jī)構(gòu)研報(bào)指出，采用微生物技術(shù)生產(chǎn)的生物藥的市場(chǎng)規(guī)模，早在2017年便已經(jīng)突破了千億美元。

       在醫(yī)藥外包服務(wù)（CXO）市場(chǎng)，行業(yè)龍頭藥明生物目前已建立強(qiáng)大的微生物一體化技術(shù)平臺(tái)，聚焦多肽、質(zhì)粒DNA、酶、細(xì)胞因子、病毒樣顆粒（VLP）、抗體片段及重組蛋白等生物制品與疫苗，能提供從DNA合成、菌株構(gòu)建、工藝開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的全鏈條賦能。

多肽爆發(fā)刺激市場(chǎng)

       2024年，“藥王”易主。諾和諾德的血糖控制及體重管理多肽藥物，司美格魯肽三款制劑全年合計(jì)收入2018.49億丹麥克朗（約合293億美元），超越默沙東PD-1抗體“K藥”登頂全球處方藥銷售榜榜首。

       “新王”登基前，包括禮來、阿斯利康、輝瑞等跨國藥企，以及信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥等中國公司都在GLP-1賽道內(nèi)廣泛布局。咨詢公司MarketsandMarkets預(yù)測(cè)，2032年全球GLP-1類似物市場(chǎng)有望從2024年的474億美元增至4711億美元，預(yù)測(cè)期內(nèi)的復(fù)合年增長(zhǎng)率為33.2%。

       GLP-1賽道背后，是更大的多肽市場(chǎng)。多肽藥物的生產(chǎn)，涉及化學(xué)合成、生物表達(dá)或兩者結(jié)合的技術(shù)路線。通過微生物發(fā)酵平臺(tái)，能夠獲得化學(xué)手段難以制備的長(zhǎng)鏈或復(fù)雜肽。例如司美格魯肽先通過微生物發(fā)酵表達(dá)主鏈，再化學(xué)修飾添加脂肪酸側(cè)鏈。

       需要指出的是，多肽類藥物不僅局限在調(diào)節(jié)血糖及減重領(lǐng)域，在抗腫瘤、罕見病領(lǐng)域都有著廣泛應(yīng)用。多肽的開發(fā)技術(shù)也已處在爆發(fā)期。包括多功能肽、約束肽、偶聯(lián)肽、口服肽以及長(zhǎng)效化、遞送系統(tǒng)等新技術(shù)的出現(xiàn)，大大推動(dòng)了多肽藥物領(lǐng)域的發(fā)展。

       丁香園Insight數(shù)據(jù)庫顯示，全球在開發(fā)的應(yīng)用微生物技術(shù)新藥中，肽類藥物管線數(shù)量排在首位，有近2000項(xiàng)。

從ADC到XDC

       ADC為近年來生物藥最火熱的賽道之一。僅剛剛結(jié)束的2025年ASCO大會(huì)，就有超過180項(xiàng)ADC管線相關(guān)報(bào)告入選議程。

       通過連接子（linker）將特異性單克隆抗體（mAb）與細(xì)胞毒性藥物（cytotoxic payload）結(jié)合，ADC依靠抗體部分的高特異性“精確制導(dǎo)”到達(dá)腫瘤細(xì)胞，再通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞釋放毒性藥物分子實(shí)現(xiàn)“細(xì)胞殺傷”,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤等疾病的精準(zhǔn)治療。 

       截至2025年一季度，全球已有16款A(yù)DC獲批，在研管線數(shù)量過千。2024年，全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模已超過130億美元。第一三共/阿斯利康合作的“明星”HER2-ADC德曲妥珠單抗，年度銷售約38億美元。而據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，至2030年全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模有望突破600億美元。

       頭部跨國藥企對(duì)ADC的追逐也近乎狂熱。輝瑞430億美元“天價(jià)”收購Seagen后，BMS、默沙東、羅氏、艾伯維、強(qiáng)生等也紛紛押注ADC賽道。來自中國的生物制藥公司如科倫博泰、百利天恒、映恩生物、宜聯(lián)生物、石藥集團(tuán)等則收獲“大單”。

       微生物發(fā)酵技術(shù)，此番也搭上ADC的“快車”。

       如果將ADC的開發(fā)方式類似“搭積木”，通過變換靶點(diǎn)、抗體、偶聯(lián)方式、細(xì)胞毒性藥物、連接子5個(gè)關(guān)鍵要素，就能組合出新藥。作為“積木塊”的細(xì)胞毒性藥物和連接子，許多可使用大腸桿菌或酵母來表達(dá)生產(chǎn)。此外，偶聯(lián)所用到的工具酶，如微生物轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（mTG）、甲酰甘氨酸生成酶（FGE）、轉(zhuǎn)肽酶（Sortase）等，也都可以利用微生物表達(dá)系統(tǒng)來制備。

       “萬物皆可偶聯(lián)”——由ADC開創(chuàng)的“生物導(dǎo) 彈“概念又衍生出FDC (抗體片段偶聯(lián)藥物), PDC（多肽偶聯(lián)藥物）、RDC（放射性核素偶聯(lián)藥物）、AOC（抗體寡核苷酸偶聯(lián)物）等新型偶聯(lián)藥物（XDC）。無疑為微生物發(fā)酵技術(shù)前景再添想象力。

mRNA產(chǎn)業(yè)基石

       COVID-19大流行期間，mRNA疫苗“一戰(zhàn)成名”。其不攜帶任何抗原，僅包含目標(biāo)抗原的遺傳指令就能在人體細(xì)胞內(nèi)直接表達(dá)抗原蛋白，觸發(fā)B細(xì)胞（抗體）和T細(xì)胞（細(xì)胞免疫）雙重應(yīng)答，直接高效。

       圍繞上述免疫激活機(jī)制，科學(xué)家也在開發(fā)基于mRNA技術(shù)的腫瘤疫苗和mRNA蛋白替代療法。這是在CTLA-4、PD-1（L1）抑制劑開啟腫瘤免疫治療時(shí)代后，最有希望的下一代“變革者”。

       鮮為大眾認(rèn)知的是，微生物技術(shù)也是mRNA產(chǎn)業(yè)的基石。雖然mRNA疫苗本身是在無細(xì)胞系統(tǒng)中化學(xué)合成的，但其質(zhì)粒DNA及其他關(guān)鍵成分（如酶）經(jīng)濟(jì)且高效的放大生產(chǎn)，依賴于微生物發(fā)酵。

       例如，mRNA疫苗生產(chǎn)過程中需要微生物（如大腸桿菌）發(fā)酵技術(shù)應(yīng)用于關(guān)鍵原料的制備，尤其是為mRNA合成提供必需的酶和核苷酸原料。這些原料還包括質(zhì)粒DNA（pDNA）的發(fā)酵生產(chǎn)、體外轉(zhuǎn)錄（IVT）所需酶的微生物生產(chǎn)等。

       mRNA疫苗賽道的領(lǐng)頭羊中，Moderna與默沙東聯(lián)合開發(fā)的mRNA-4157，聯(lián)用“K藥”針對(duì)黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥已經(jīng)推進(jìn)至臨床3期，有望成為首 款上市的mRNA腫瘤疫苗。BioNTech亦有多個(gè)mRNA腫瘤疫苗項(xiàng)目進(jìn)入臨床2期。 

       中國企業(yè)中，云頂新耀在今年3月宣布，其通過AI輔助研發(fā)的新型mRNA個(gè)性化腫瘤治療性疫苗EVM16已在北大腫瘤醫(yī)院順利完成首例患者給藥。瑞宏迪醫(yī)藥、康方生物、思路迪醫(yī)藥等公司也有mRNA腫瘤疫苗管線在研。

       中信證券預(yù)測(cè)，非新冠疫苗mRNA市場(chǎng)規(guī)模有望在2025年達(dá)到281億美元。

CXO迎接風(fēng)口

       全球微生物藥品研發(fā)市場(chǎng)正迎來爆發(fā)式增長(zhǎng)，不僅為新一代創(chuàng)新療法研發(fā)創(chuàng)造了前所未有的機(jī)遇，CXO也迅速成為Biotech公司的有利選擇。

       成立于2018年11月的維昇藥業(yè)專注于內(nèi)分泌相關(guān)治療領(lǐng)域。選擇將核心產(chǎn)品隆培 促生長(zhǎng)素本地商業(yè)化生產(chǎn)落地藥明生物，公司首席執(zhí)行官兼執(zhí)行董事盧安邦談到，“（隆培 促生長(zhǎng)素）的‘暫時(shí)鏈接’技術(shù)的轉(zhuǎn)移難度高，藥明生物有能力、有資質(zhì)承接、有體量落產(chǎn)。”

       藥明生物在其三大基地（上海、杭州、成都）布局一體化微生物發(fā)酵平臺(tái)專業(yè)團(tuán)隊(duì)和能力。

       其中，上?；貙Ｗ⒂谒幬镌缙谘邪l(fā)，杭州基地已經(jīng)實(shí)現(xiàn)從菌株開發(fā)到制劑生產(chǎn)的全流程覆蓋。截至2025年5月底，藥明生物一體化微生物發(fā)酵平臺(tái)已成功完成70個(gè)分子的開發(fā)與生產(chǎn)，覆蓋從早期研發(fā)到商業(yè)化階段。

       本次藥明生物啟動(dòng)建設(shè)的成都微生物商業(yè)化生產(chǎn)基地，將專注于原液（DS）生產(chǎn)和制劑（DP）生產(chǎn)，預(yù)計(jì)于 2026 年底實(shí)現(xiàn)GMP投產(chǎn)，屆時(shí)將配備15000升的發(fā)酵罐，原液年產(chǎn)能可達(dá) 80-110 批次，未來最大發(fā)酵規(guī)?？赏卣怪?0000升。

此刻加碼微生物發(fā)酵市場(chǎng)，藥明生物“底氣”何在？

       憑借CRDMO⁺模式，藥明生物打造了開放式、一體化生物制藥能力和技術(shù)賦能平臺(tái)。從生物藥的研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)，全程為合作伙伴提供全方位支持，大大縮短生物藥上市時(shí)間，實(shí)打?qū)嵔档脱邪l(fā)成本，造福病患。

       截至2024年12月底，藥明生物幫助客戶研發(fā)和生產(chǎn)的綜合項(xiàng)目已經(jīng)高達(dá)817個(gè)，其中包括21個(gè)商業(yè)化生產(chǎn)項(xiàng)目（不包括新冠項(xiàng)目）。

       同時(shí)，藥明生物擁有目前全球最大的復(fù)雜生物藥產(chǎn)品線之一。截至2024年底，該產(chǎn)品線包括151個(gè)雙特異性/多特異性抗體，194個(gè)ADC，80個(gè)融合蛋白和24個(gè)疫苗。

       尤其在ADC及XDC賽道，藥明生物前瞻性進(jìn)行布局。包括在2021年成功孵化出專注偶聯(lián)藥物技術(shù)的子公司藥明合聯(lián)，這要早于本輪自2022年興起的ADC開發(fā)及交易熱潮。招商證券2025年2月研報(bào)估算，藥明合聯(lián)已在全球ADC CDMO市場(chǎng)中占據(jù)約20%份額，位居全球第二。

       藥明生物首席執(zhí)行官陳智勝介紹，依托本次新啟動(dòng)建設(shè)的成都微生物商業(yè)化生產(chǎn)基地，藥明生物規(guī)?；纳a(chǎn)體系與領(lǐng)先的技術(shù)優(yōu)勢(shì)再次體現(xiàn)，進(jìn)而能夠精準(zhǔn)把握行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)，深度挖掘市場(chǎng)潛力。

       站在微生物發(fā)酵技術(shù)重塑生物藥格局的時(shí)代風(fēng)口，這片藍(lán)海市場(chǎng)的邊界正被持續(xù)拓寬。咨詢機(jī)構(gòu)Grand View Research數(shù)據(jù)分析，2022年全球微生物發(fā)酵技術(shù)市場(chǎng)規(guī)模為309.641億美元，預(yù)計(jì)從2023年到2030年將以5.8%的復(fù)合年增長(zhǎng)率（CAGR）繼續(xù)增長(zhǎng)。

       可以預(yù)見的是，行業(yè)會(huì)加速洗牌，但強(qiáng)者恒強(qiáng)的邏輯永不褪色。依靠技術(shù)和體系優(yōu)勢(shì)領(lǐng)跑全行業(yè)、把握主動(dòng)權(quán)的玩家，方能在這一輪生物藥產(chǎn)業(yè)變革中持續(xù)引領(lǐng)潮流。