近日，恒瑞醫(yī)藥公布了PD-1單抗SHR-1210聯合甲磺酸阿帕替尼二線以上治療非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期臨床結果，目前的數據并無太多驚艷之處。非小細胞肺癌是PD-1/PD-L1抑制劑的重要適應癥之一，SHR-1210聯合阿帕替尼拿下該適應癥的二線療法似乎還需要更多強有力的證據支撐。
非小細胞肺癌獲批與否前途未卜
《CA: A Cancer Journal for Clinicians》的全球癌癥數據報告顯示，2018年全球新增肺癌 病例接近210萬，是癌癥中最常見的類型，占癌癥死亡總人數的18.4%。其中，在肺癌患者中，非小細胞肺癌（NSCLC）占比超過80%。
作為PD-1/PD-L1抑制劑的重要適應癥之一，目前包括百事美施貴寶Opdivo、默沙東Keytruda及羅氏Tecentriq在內的全球主要單抗均已獲批了肺癌適應癥，非小細胞肺癌（NSCLC）也成為產品業(yè)績貢獻的重要推動。
對于恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗SHR-1210而言，非小細胞肺自然是其開發(fā)的重要適應癥之一，包括了單藥治療和聯合用藥。目前，這款抗體二線治療非小細胞肺癌患者的國內II期臨床研究處于患者招募階段，該研究的目的在于觀察和評價PD-1抗體SHR-1210二線治療PD-L1不同表達水平的晚期/轉移性NSCLC患者針對客觀緩解率（ORR）的有效性，臨床結果值得期待。
在聯合用藥方面，在2018年的ASCO年會中，恒瑞醫(yī)藥公布了PD-1單抗SHR-1210聯合甲磺酸阿帕替尼用于多線治療失敗的晚期非鱗非小細胞肺癌的Ⅰb期研究結果，SHR-1210聯合阿帕替尼的總體客觀緩解率達41.2%，值得注意的是納入到研究中的27例患者中有23例為EGFR突變型，在受試患者中有高比例的EGFR突變患者的情況下取得如此療效令人振奮。
與Ⅰb期驚艷的結果相比，近日公布的SHR-1210聯合阿帕替尼二線以上非小細胞肺癌治療的II期臨床結果似乎有些差強人意，受試者ORR的數據沒有Ⅰb期的結果驚艷。當然，進一步的證據還有待于未來SHR-1210聯合阿帕替尼與單抗藥物頭對頭的比較研究，這或許是SHR-1210聯合阿帕替尼開發(fā)道路上的一段小插曲吧，給非小細胞肺癌（NSCLC）適應癥的開發(fā)增添了些許不確定性。
波折上市之路 SHR-1210的毛細血管瘤隱患
5月初，制藥圈內多種渠道的消息爆料，恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗SHR-1210即卡瑞利株單抗已經在國內獲批上市，用于復發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤的三線治療，目前恒瑞醫(yī)藥對于這一新藥的上市事件尚未官宣。
隨著恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗的獲批，國內獲批上市的PD-1/PD-L1抗體數量也將達到5個，未來國內這一市場的競爭也將更加激烈，留給后來者的生存空間并不多，更多的是考驗。
回顧整個申報過程，CDE于2018年4月承辦了卡瑞利株單抗國內的上市申請，距離獲批上市耗時一年多，而先于卡瑞利株單抗在國內上市的君實生物特瑞普利單抗和信達生物信迪利單抗分別歷時9個月、8月月獲批，相比之下，卡瑞利株單抗的國內上市之路有些波折。
不得不說的是，卡瑞利株單抗曾爆出的反應性毛細血管瘤事件。2017年6月，ASCO大會公布名為《Phase I study of the anti PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》的研究結果，數據披露58名患者不良反應情況中，79.3%的受試者出現反應性毛細血管瘤癥狀。值得注意的是，這種高度特異性的副作用在其他PD-1抗體藥物中尚未報告發(fā)現。
后續(xù)的研究指出，這種副作用與SHR -1210對高選擇性、低親和力人類受體的異常調節(jié)相關。
聯合用藥的新出路
對于單藥療效有限的PD-1/L1單抗免疫治療領域，通過與其他類型藥物的聯合使用有望實現減毒增效的目的，這為SHR-1210的毛細血管瘤隱患提供了一種解決方案。
另外，在SHR-1210的臨床前研究中，研究人員發(fā)現同時阻斷VEGF/VEGFR2與PD-1/PD-L1信號通路在體內具有協同的抗腫瘤效應，這也為聯合用藥提供了理論上的指導。
作為體內VEGFR-2 的高度選擇性競爭抑制劑，恒瑞醫(yī)藥旗下的甲磺酸阿帕替尼是聯合用藥的種子藥物。多項證據顯示，SHR-1210聯合阿帕替尼的協同效應良好，在多種適應癥方面提升了PD-1單抗的應答率。
截止目前，SHR-1210單抗已經在多個癌癥的治療領域展開了超過60項臨床研究，覆蓋了肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、淋巴瘤、乳腺癌軟組織肉瘤、骨肉瘤等癌癥類型。其中，SHR-1210聯合阿帕替尼的組合方案占總數的1/3。
2019年4月，FDA完成了SHR-1210聯合甲磺酸阿帕替尼一線治療肝細胞癌的國際多中心III期臨床試驗的安全性審查，準許這種療法進行III期臨床試驗。這顯示出了FDA這一療法早期臨床數據的充分認可。同時，根據此前達成的共識，FDA同意即將開展的III期臨床試驗以無進展生存期期中分析結果達到預設統(tǒng)計學標準時提前申報生產，SHR1210聯合阿帕替尼用于肝細胞癌一線治療獲得加速審評，該試驗即將在美國、歐洲和中國同步開展。臨床數據優(yōu)異的Ib期結果使得SHR-1210聯合阿帕替尼具備了肝癌一線治療的潛力。
作者簡介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時代的文字搬運工，專注于制藥圈內的陰晴冷暖。
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