近日，徐諾藥業(yè)的艾貝司他（Abexinostat）正式開(kāi)展Ⅱ、Ⅲ期臨床，用于淋巴瘤、腎細(xì)胞癌的治療。
（資料來(lái)源：藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)）
（資料來(lái)源：藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)）
該藥是徐諾藥業(yè)的首款候選藥物，也是一款極具前景的新型組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，具有"Best-in-class"潛力，對(duì)標(biāo)微芯生物的西達(dá)本胺。
國(guó)內(nèi)僅有1個(gè)HDAC抑制劑-西達(dá)本胺上市
先來(lái)了解一下HDAC抑制劑。
組蛋白去乙?；福℉DAC）是人體內(nèi)非常重要的一種控制細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)與凋亡的關(guān)鍵蛋白。有一些癌細(xì)胞之所以能夠在體內(nèi)無(wú)限制地增殖，就是因?yàn)樗鼈兊慕M蛋白去乙酰化酶的活性非常高，而這就導(dǎo)致了許多抑癌基因的表達(dá)被抑制，從而引發(fā)癌細(xì)胞的無(wú)限增殖。 HDAC抑制劑則是通過(guò)抑制癌細(xì)胞過(guò)度活化的HDAC，來(lái)促使癌細(xì)胞內(nèi)正常的抑癌基因可以表達(dá)，從而使癌細(xì)胞自然凋亡。
HDAC抑制劑作用機(jī)制
（資料來(lái)源：藥渡，Belinostat是一種HDAC抑制劑）
HDAC分為四個(gè)大類(lèi)（I型、II型、III型、VI型），十余種小類(lèi)。目前各個(gè)HDAC亞型的的具體功能尚不十分清楚，但是有大量研究表明I型HDAC與腫瘤存在密切的關(guān)聯(lián)。而其他的一些研究則表明，抑制II型HDAC反而可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)育。
目前全球共有5個(gè)HDAC抑制劑獲批上市，適應(yīng)癥以T細(xì)胞淋巴瘤為主，其中帕比司他獲批用于多發(fā)性骨髓瘤。除了國(guó)產(chǎn)的西達(dá)本胺，其余HDAC抑制劑均未在中國(guó)上市。
（資料來(lái)源：FDA、NMPA）
處于臨床階段的HDAC抑制劑中，Valproic Acid和Tacedinaline進(jìn)展最快，均處于臨床III期，分別擬用于宮頸癌、卵巢癌以及多發(fā)性骨髓瘤、肺癌。
（根據(jù)公開(kāi)資料整理）
此外，作為表觀遺傳學(xué)機(jī)制藥物，HDAC抑制劑展現(xiàn)出較大聯(lián)用潛力，聯(lián)合用藥開(kāi)發(fā)是重要研究方向。目前在研聯(lián)用方案有放療、化療、蛋白酶抑制劑、激酶抑制劑、PD-1/PD-L1單抗、CTLA-4單抗等。
艾貝司他-具有"Best-in-class"潛力的泛HDAC抑制劑
艾貝司他是一種口服有效的強(qiáng)效泛HDAC抑制劑，徐諾藥業(yè)稱其具有"Best-in-class"的潛力。目前，艾貝司他在美國(guó)、中國(guó)、歐洲等地同時(shí)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，主要適應(yīng)癥包括腎癌、淋巴瘤、肉瘤、血液腫瘤、甲狀腺癌、乳腺癌、卵巢癌等。
（資料來(lái)源：徐諾藥業(yè)官網(wǎng)）
其中，艾貝司他與培唑帕尼（Pazopanib）聯(lián)用一線或二線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC）已獲FDA的快速審批通道認(rèn)定，治療r/r濾泡淋巴瘤的單藥療法也獲得FDA加速批準(zhǔn)資格。
艾貝司他與培唑帕尼（Pazopanib）聯(lián)用一線或二線治療局部晚期或RCC全球性、隨機(jī)對(duì)照的潛在關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)（RENAVIV，NCT03592472）也在進(jìn)行中。艾貝司他與培唑帕尼聯(lián)用1b期研究的初步結(jié)果顯示了可控的毒副作用和令人鼓舞的抗腫瘤活性。
艾貝司他于2019年1月、5月向NMPA提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，并獲得臨床試驗(yàn)?zāi)S。目前，正在中國(guó)開(kāi)展兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
其中，用于治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)進(jìn)入Ⅱ期，與培唑帕尼聯(lián)用用于治療腎細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)進(jìn)入Ⅲ期。
與西達(dá)本胺競(jìng)爭(zhēng)
由于國(guó)內(nèi)只有HDAC抑制劑只有西達(dá)本胺上市，因此若艾貝司他未來(lái)正式上市的話，將于西達(dá)本胺競(jìng)爭(zhēng)。
從作用機(jī)制和適應(yīng)癥這兩個(gè)方面來(lái)比較一下這兩個(gè)藥物。
一方面，作用機(jī)制：
艾貝司他是泛HDAC抑制劑，而西達(dá)本胺是全球首個(gè)亞型選擇性HDAC抑制劑，選擇抑制I型HDAC中的HDAC1、HDAC2、 HDAC3，以及II型HDAC 中的HDAC10。一般來(lái)說(shuō)，泛HDAC抑制劑不加選擇地去抑制所有的HDAC，可能引起較大的副作用，而亞型選擇性HDAC抑制劑副作用較小，具有明顯競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
另一方面，適應(yīng)癥：
《西達(dá)本胺治療 PTCL 的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2016 版）》認(rèn)為，西達(dá)本胺是中國(guó)外周 T 細(xì)胞淋巴瘤的二線首選藥物，而艾貝司他開(kāi)展的適應(yīng)癥是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。適應(yīng)癥目前來(lái)說(shuō)沒(méi)有重疊。
但西達(dá)本胺計(jì)劃聯(lián)合R-CHOP，開(kāi)展擬用于MYC/BCL2雙過(guò)表達(dá)的DLBCL的臨床試驗(yàn)，從作用機(jī)制上，西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP方案治療DLBCL具有多重的單藥和協(xié)同藥效機(jī)制。一旦該適應(yīng)癥獲批上市，艾貝司他勢(shì)必會(huì)受到?jīng)_擊。
腎癌這個(gè)適應(yīng)癥，筆者暫未查詢到西達(dá)本胺計(jì)劃開(kāi)展相關(guān)臨床試驗(yàn)。
作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長(zhǎng)解讀行業(yè)法規(guī)、最新藥研動(dòng)態(tài)等。
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