今年年初，各大醫(yī)藥媒體紛紛預測了2019年即將上市的國產(chǎn)1類新藥。其中有些新藥已經(jīng)順利在今年上市，比如豪森的洛塞那肽、恒瑞的卡瑞利珠等，但還有多個新藥仍處于前途未卜階段。筆者根據(jù)各大醫(yī)藥媒體年初預測名單并結(jié)合自己分析，預計還有10個國產(chǎn)1類新藥有望搭上2019年的末班車，在今年上市。

       這10個1類新藥中，有9個化藥，1個生物制品，可以說每個藥都是各藥企至少研發(fā)十幾年的重磅產(chǎn)品，含金量十足。其中，豪森的氟馬替尼上市啟動會已經(jīng)在近期舉行，年末上市可能性非常大。

       2019年有望上市的1類國產(chǎn)新藥

       （資料來源：CDE、各公司官網(wǎng)）

       一、馬來酸艾維替尼

       馬來酸艾維替尼是由艾森藥業(yè)自主研發(fā)的國產(chǎn)第三代EGFR-TKI，用于治療具有EGFR突變或耐藥突變的非小細胞肺癌，獲得國家"十二五"、"十三五"重大新藥創(chuàng)制科技重大專項支持。

       在2016年的世界肺癌大會（WCLC）上，艾森藥業(yè)公布過艾維替尼的早期臨床數(shù)據(jù)（NCT02274337）：在158例可評估患者中，ORR為42％；300mgbid劑量組（為II期推薦劑量）共納入了48例患者，ORR和DCR分別為52％和94％，安全性良好。

       2018年06月25日，艾森藥業(yè)提交艾維替尼上市申請并獲CDE承辦，隨后被納入優(yōu)先審評，目前處于"在審評審批中"階段。

       值得一提的是，年初各大醫(yī)藥媒體大都預測艾維替尼會在2019Q1上市，但是現(xiàn)在Q4仍沒有動靜，只是在7月底，艾維替尼在CDE臨床試驗又登記了一項臨床I期試驗，對此筆者實在費解。不得不說的是，同為三代EGFR-TKI，阿斯利康的奧希替尼療效十分優(yōu)秀，艾維替尼能否超越奧希替尼，一切還是未知數(shù)。

       更多信息請閱讀"昂貴的奧希替尼迎來勁敵！首 個國產(chǎn)三代EGFRTKI艾維替尼報產(chǎn)獲優(yōu)先審評"，"艾維替尼為何開展了4個I期試驗？"。

       二、優(yōu)替德隆

       優(yōu)替德?。║TD1）是華昊中天開發(fā)的一款基因工程埃博霉素類似物，也是一類新型的非紫杉類抗微管蛋白聚合類抗腫瘤藥物，藥物對晚期乳腺癌的療效確切，安全性良好。

       多中心驗證性III期臨床研究（NCT02253459）顯示，優(yōu)替德隆+卡培他濱與卡培他濱相比可使晚期乳腺癌患者mPFS顯著延長（8.44vs4.27個月），同時能夠顯著改善患者總生存期、客觀緩解率。UTD1血液學**低、胃腸道反應輕微、肝腎**也不明顯，具有良好的安全性。該結(jié)果已發(fā)表于《LancetOncology》。

       2018年03月28日，優(yōu)替德隆提交上市申請并獲CDE承辦，隨后被納入優(yōu)先審評，目前處于"在審評審批中"階段。

       三、甲磺酸氟馬替尼

       氟馬替尼是豪森自主研發(fā)的第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，曾獲國家"重大新藥創(chuàng)制"科技重大專項支持，藥物能夠改善部分伊馬替尼耐藥患者的臨床治療效果，安全性、耐受性良好。氟馬替尼是豪森繼洛塞那肽后有望上市的第2個1類新藥。

       2018年07月20日，氟馬替尼提交上市申請并獲CDE承辦，申請適應癥為慢性髓系白血病，隨后被納入優(yōu)先審評，目前已通過三合一綜合審評，即將獲批上市。

       2019年10月20日，甲磺酸氟馬替尼（商品名：昕福）上市啟動會在上海舉行。

       四、對甲苯磺酰胺

       對甲苯磺酰胺注射液由中國工程院院士、著名醫(yī)學專家鐘南山掛帥研發(fā)，用于嚴重氣道阻塞的中央型非小細胞肺癌的治療，緩解氣道阻塞相關臨床癥狀，是國內(nèi)外第一個通過腫瘤體內(nèi)注射給藥高效、廣譜、低毒、特異識別染色的抗癌藥物。

       目前已經(jīng)完成的臨床適應癥包括晚期惡性表淺實體腫瘤、晚期肺癌、晚期肝癌和中央型非小細胞肺癌伴嚴重氣道阻塞等。

       該藥最早在2003年11月21日遞交臨床申請，原申報臨床申請人為北京健達康，并于2009年4月27日獲得了III期臨床《藥物臨床試驗批件》（批件號：2009L03443）。2012年4月，北京健達康將此項目在中國的全部知識產(chǎn)權(quán)和所有權(quán)轉(zhuǎn)入天津紅日健達康，紅日健達康委托紅日藥業(yè)進行對甲苯磺酰胺原料藥和對甲苯磺酰胺注射液的聯(lián)合申報和生產(chǎn)。2014年5月15日，紅日藥業(yè)首次遞交生產(chǎn)申請，但在722臨床數(shù)據(jù)自查中撤?；?018年1月18日，紅日藥業(yè)正式遞交對甲苯磺酰胺注射液的上市申請獲CDE受理。

       該藥申報歷程可謂是一波三折，也不知道剩下的兩個月能否順利上市。

       五、依達拉奉右旋莰醇

       依達拉奉右旋莰醇注射液是南京先聲東元制藥自主研發(fā)的依達拉奉復方制劑，由依達拉奉與（+）-2-莰醇（4:1）組成，是依達拉奉與（+）-2-莰醇的最 佳組合，能夠清除腦卒中后自由基（·OH、NO·及ONOO-離子），抑制炎性細胞因子（TNF-α、IL-1β、COX-2及iNOS）表達，阻斷自由基與炎性互生循環(huán)，發(fā)揮多機制協(xié)同作用，是用于腦卒中的新機制新藥。

       2018年11月1日，南京先聲東元提交依達拉奉右旋莰醇注射液的上市申請并獲CDE承辦，適應癥為急性缺血性卒中。更多詳細信息請閱讀"ALS|同是依達拉奉田邊三菱緣何如此優(yōu)秀？"。

       六、鹽酸恩莎替尼

       鹽酸恩莎替尼（代號：X-396）是貝達藥業(yè)和控股子公司Xcovery共同開發(fā)的高選擇性第二代間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑，擬開發(fā)用于ALK陽性非小細胞肺癌患者。若順利上市，恩莎替尼將成為第一個上市的國產(chǎn)ALK靶向肺癌新藥。

       NSCLC患者中，ALK+陽性的比例大約為3%~5%，多見于年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者。美國每年新確認ALK+NSCLC患者大約1萬例，雖然數(shù)量遠低于EGFR突變陽性患者，但ALK+患者多為年輕患者，大多數(shù)對化療藥物無響應，治療選擇有限，預后非常差。

       截至目前，輝瑞克唑替尼、諾華塞瑞替尼、羅氏阿來替尼等3個ALK靶向藥物均已在中國上市。2019年1月，貝達提交鹽酸恩莎替尼的上市申請并獲CDE受理，用于此前接受過克唑替尼治療后進展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

       醫(yī)藥魔方收錄數(shù)據(jù)顯示，恩莎替尼治療晚期ALK+NSCLC的一項I/II期研究（NCT01625234）的ORR為60%。更多信息請閱讀"貝達下一個"?？颂婺?quot;來了?。∈?個國產(chǎn)ALK肺癌靶向藥恩沙替尼上市申請獲優(yōu)先審評"。

       七、甘露寡糖二酸

       甘露寡糖二酸（代號：GV-971）由中科院和綠谷藥業(yè)聯(lián)合開發(fā)，是從海藻中提取的海洋寡糖類分子。不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，GV-971能夠多位點、多片段、多狀態(tài)地捕獲β淀粉樣蛋白（Aβ），抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。

       III期臨床研究（NCT02293915）結(jié)果顯示，甘露寡糖二酸能明顯改善AD患者認知功能障礙，與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為2.54，具有顯著的統(tǒng)計學意義（p<0.0001）。在疾病嚴重程度偏重的亞組中（MMSE量表評分在11-14）療效尤為顯著，與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為4.55。甘露寡糖二酸對次要療效指標CIBIC-plus具有明顯改善趨勢（p=0.059）；但對ADCS-ADL量表和NPI問卷尚未觀察到統(tǒng)計學意義。甘露寡糖二酸組和安慰劑組相比，其不良事件或嚴重不良事件的發(fā)生率無顯著統(tǒng)計學差異，甘露寡糖二酸安全性好，耐受性強。

       阿爾茨海默病是全球新藥研發(fā)的重災區(qū)，多家制藥巨頭耗資數(shù)十上百億億美元的項目在關鍵III期折戟。近日，Biogen及其合作伙伴衛(wèi)材宣布計劃在2020年初向FDA提交Aducanumab（早期阿爾茨海默氏癥治療藥物）的BLA，該消息引起外界強烈關注。

       甘露寡糖二酸作為從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的1類新藥，若順利獲批，也將成為全球首 個糖類多靶抗阿爾茨海默病創(chuàng)新藥物。

       八、KW-136

       KW-136是北京凱因自主研發(fā)的一種全基因型NS5A復制復合子抑制劑。與美國目前上市的達卡他韋均為NS5A復制復合子抑制劑。目前兩種藥物聯(lián)用是治療慢性丙型肝炎的首選治療之一，無需添加干擾素及利巴韋林，給患者減輕藥物副作用帶來的痛苦，并且是國內(nèi)首家全基因型方案，上市后無需檢測基因型，降低病人的經(jīng)濟負擔簡化診治流程。

       2016年NMPA批準以上兩種藥物用于臨床試驗，治療慢性丙型肝炎。2018年6月，北京凱因提交KW-136的上市申請并獲CED受理。

       九、澤布替尼

       澤布替尼（Zanubrutinib）是百濟神州開發(fā)的BTK抑制劑，是一款潛在的best-in-class藥物。2018年ASH會議，百濟神州發(fā)布贊布替尼治療復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤II期臨床（NCT03206970）最新數(shù)據(jù)，患者ORR達83.5%，完全緩解率58.8%，安全性良好；另外，贊布替尼在91例中國R/R-慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者中國的II期臨床（NCT03206918）數(shù)據(jù)顯示：截至2018年6月15日數(shù)據(jù)截點，中位隨訪時間為9.1個月，ORR80%，包括完全緩解（2%），部分緩解（39%），部分緩解伴淋巴細胞增多（40%）。

       2018年8月和10月，百濟神州先后遞交贊布替尼治療套細胞淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的上市申請，并被納入優(yōu)先審評。若成功上市的話，澤布替尼將成為首 個獲批的國產(chǎn)BTK抑制劑。

       十、替雷利珠

       替雷利珠單抗（Tislelizumab）是由百濟神州研發(fā)的PD-1抗體，該藥主要治療復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（R/RcHL）。于2018年9月6日提交上市申請并獲CDE承辦受理。

       替雷利珠單抗已在中國開展治療非小細胞肺癌、肝細胞癌和食管鱗狀細胞癌的臨床Ⅲ期試驗，以及治療霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌或胃食管結(jié)合部癌的臨床Ⅱ期研究，并在全球開展治療肝細胞癌的臨床Ⅲ期研究，同時也在新西蘭、澳大利亞、中國、韓國、中國臺灣和美國進行治療實體瘤的臨床Ⅰ期研究。

       目前，國內(nèi)已有3個國產(chǎn)PD-1單抗（君實的特瑞普利單抗、信達的信迪利單抗以及恒瑞的卡瑞利珠單抗）上市，2個進口PD-1單抗（BMS的O藥和默沙東的K藥）上市。百濟神州的替雷利珠單抗能否趕在年末上市，成為第4個上市的國產(chǎn)PD-1單抗，筆者將持續(xù)關注。更多信息請閱讀"Keytruda（K藥）在中國即將獲批第三個適應癥，一線治療PD-L1陽性非小細胞肺癌"。

       作者簡介：菜菜，上海交通大學藥學碩士，曾工作于科學技術(shù)情報研究所，現(xiàn)為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長解讀行業(yè)法規(guī)、藥研動態(tài)等。