新《**管理法》和《藥品管理法》自2019年12月1日起施行，2020年是新政實(shí)施后新監(jiān)管時(shí)代的起步之年，注定是難以忘懷的一年,新冠肺炎疫情到現(xiàn)在都還沒(méi)有結(jié)束，市場(chǎng)監(jiān)管總局先后出臺(tái)了若干法規(guī)加強(qiáng)藥品的注冊(cè)生產(chǎn)監(jiān)督管理，特別是加強(qiáng)了藥品上市后的變更管理。2021年1月13日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（成文時(shí)間2021年1月12日），自發(fā)布之日起施行，此舉在加強(qiáng)藥品上市管理的同時(shí)，還強(qiáng)化了藥品上市許可持有人在藥品上市后變更管理的主體責(zé)任。而藥品的變更，貫穿于藥品研發(fā)、生產(chǎn)和流通全生命周期，因此，這個(gè)管理辦法對(duì)目前中國(guó)的已上市藥品變更政策及影響非常深遠(yuǎn)。對(duì)于廣大藥企來(lái)說(shuō)，如何貫徹分析好法規(guī)，及轉(zhuǎn)化成企業(yè)的思路，是當(dāng)前面臨的最重要問(wèn)題，甚至關(guān)乎企業(yè)未來(lái)的發(fā)展。本文為大家梳理了《藥品上市后變更管理辦法》重點(diǎn)內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享，如有不妥，懇請(qǐng)大家提出寶貴意見(jiàn)。
一、藥品上市后變更管理法律依據(jù)
(1) 2019年12月1日起施行的新《藥品管理法》（2019年第31號(hào)主席令)第第七十九條規(guī)定：對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的變更，按照其對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度，實(shí)行分類管理。屬于重大變更的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，其他變更應(yīng)當(dāng)按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定備案或者報(bào)告。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定，全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。
(2) 2019年12月1日起施行的《**管理法》（2019年第30號(hào)主席令)第五十八條規(guī)定：**上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)**進(jìn)行質(zhì)量跟蹤分析，持續(xù)提升質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，改進(jìn)生產(chǎn)工藝，提高生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性。生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)地、關(guān)鍵設(shè)備等發(fā)生變更的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估、驗(yàn)證，按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門有關(guān)變更管理的規(guī)定備案或者報(bào)告；變更可能影響**安全性、有效性和質(zhì)量可控性的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。
二、藥品上市后變更管理痛點(diǎn)
藥品，關(guān)系人民群眾生命健康，關(guān)系公共衛(wèi)生安全和國(guó)家安全，但近幾年以來(lái)藥品上市后變更，尤其生產(chǎn)工藝變更出現(xiàn)的一些情況，讓我們對(duì)藥品的管理更加關(guān)注，2018年長(zhǎng)生生物**造假案（隨意變更工藝參數(shù)和設(shè)備"、將不同批次的原液進(jìn)行勾兌配制，再對(duì)勾兌合批后的原液重新編造生產(chǎn)批號(hào)、生產(chǎn)藥品使用的離心機(jī)變更未按規(guī)定備案），暴露出部分企業(yè)存在變更研究水平及風(fēng)險(xiǎn)控制水平參差不齊、對(duì)變更控制和管理的重視不夠、開(kāi)展相關(guān)研究不充分等問(wèn)題，基于上述原因，國(guó)家藥監(jiān)局舉一反三，堵塞漏洞，本著鼓勵(lì)持有人持續(xù)改進(jìn)工藝，提高和保障藥品質(zhì)量的目標(biāo)，2019年12月1日實(shí)施的新修訂《藥品管理法》中單獨(dú)提出了藥品上市后變更管理章節(jié)，這是建立藥品全生命周期質(zhì)量控制體系的重要組成部分。
三、企業(yè)如何修訂藥品上市后變更管理制度
《藥品上市后變更管理辦法》已正式發(fā)布實(shí)施，筆者建議藥品MAH按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》修訂本企業(yè)的藥品上市后變更管理制度，內(nèi)容建議至少包括以下幾個(gè)方面：
1、明確文件的適用范圍
2、對(duì)標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn) 更科學(xué)應(yīng)對(duì)變更管理類別
變更是基于科學(xué)研究和科學(xué)認(rèn)知開(kāi)展的，隨著生產(chǎn)管理水平和生產(chǎn)技術(shù)的不斷提升，不同時(shí)期同一變更情形的類別的判定也會(huì)不同，其風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別也可能不同，《藥品上市后變更管理辦法（試行）》立足國(guó)內(nèi)藥品上市后變更的發(fā)展現(xiàn)狀，借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家的先進(jìn)管理理念，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，本著科學(xué)性、可操作性、前瞻性和先進(jìn)性相結(jié)合原則起草，對(duì)各變更事項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分級(jí)是在基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，按照2020年7月1日實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》分為三類，為重大變更、中等變更和微小變更，對(duì)應(yīng)變更管理類別分為審批類變更、備案類變更和報(bào)告類變更。MAH可以根據(jù)管理和生產(chǎn)技術(shù)變化對(duì)變更管理類別判定后進(jìn)行調(diào)整，并按照新判定的變更管理類別經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或者報(bào)告，MAH無(wú)法確定變更管理類別或擬對(duì)指導(dǎo)原則中列明的變更管理情形調(diào)整管理類別的，在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上無(wú)法確定變更管理類別的，可以與省級(jí)藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)在20日內(nèi)書(shū)面答復(fù)，意見(jiàn)一致的按規(guī)定實(shí)施；對(duì)是否屬于審批類變更意見(jiàn)不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照審批類變更，向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)；對(duì)屬于備案類變更和報(bào)告類變更意見(jiàn)不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照備案類變更，向省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案。
四、MAH如上市后變更管理不合規(guī)，企業(yè)會(huì)承擔(dān)哪些責(zé)任
參考文獻(xiàn)
[1] www.nmpa.gov.cn
作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級(jí)工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。
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