為貫徹落實(shí)國務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)【2015】44號文）、兩辦《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》的有關(guān)要求，進(jìn)一步配合《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》中關(guān)于創(chuàng)新藥相關(guān)政策貫徹實(shí)施，2021年3月12日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心再放大招，官網(wǎng)發(fā)布《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，自發(fā)布之日（2021年3月12日）起施行。此變更技術(shù)指南對創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）研發(fā)具有深遠(yuǎn)的意義，此次的《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的發(fā)布，突破性地提出了臨床試驗(yàn)期間變更的實(shí)際申報(bào)要求，有助于確保受試者安全，推動(dòng)協(xié)調(diào)創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)及上市注冊進(jìn)程，同時(shí)也為創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）研發(fā)者提供臨床期間藥學(xué)的研發(fā)思路、方法及階段性要求，臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更如何合規(guī)是當(dāng)前MAH最迫切關(guān)心的問題。

       一、我國創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更監(jiān)管概況

       2020年7月1日施行的《藥品注冊管理辦法》實(shí)施后，化學(xué)藥品注冊分類為5個(gè)類，分別創(chuàng)新藥、改良型新藥、境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品、境內(nèi)申請人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥品、境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品；本指導(dǎo)原則適用于境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥，是指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的藥品。我國創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更的監(jiān)管制度尚需進(jìn)一步完善，涉及到臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更的法規(guī)目前主要有2020年7月1日施行的《藥品注冊管理辦法》有相關(guān)描述規(guī)定：即藥物臨床試驗(yàn)期間，發(fā)生藥物臨床試驗(yàn)方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者評估認(rèn)為不影響受試者安全的，可以直接實(shí)施并在研發(fā)期間安全性更新報(bào)告中報(bào)告。可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請；但《藥品注冊管理辦法》未明確補(bǔ)充申請技術(shù)要求，此次的《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的發(fā)布，突破性地提出了臨床試驗(yàn)期間變更的實(shí)際申報(bào)要求，彌補(bǔ)了臨床試驗(yàn)期間變更監(jiān)管的空白，有助于確保受試者安全，推動(dòng)協(xié)調(diào)創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)及上市注冊進(jìn)程，同時(shí)也為創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）研發(fā)者提供臨床期間藥學(xué)的研發(fā)思路、方法及階段性要求。

       二、對標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn),找準(zhǔn)差距促提升

       為規(guī)范臨床試驗(yàn)期間創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）藥學(xué)研究及其變更，滿足階段性臨床試驗(yàn)用樣品的基本要求，保護(hù)臨床受試者的健康，CDE化藥藥學(xué)一部在前期調(diào)研的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)外化學(xué)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更的相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指南、國內(nèi)化學(xué)創(chuàng)新藥申報(bào)現(xiàn)狀，本著科學(xué)性、可操作性、前瞻性和先進(jìn)性相結(jié)合原則，經(jīng)過前期調(diào)研、初稿撰寫、專家座談會討論以及部門技委會討論后，形成了《臨床試驗(yàn)期間創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則》，臨床試驗(yàn)期間創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）藥學(xué)研究和變更技術(shù)可引用主要國內(nèi)外參考文獻(xiàn)和指導(dǎo)原則，清單如下：

       三、臨床期間變更的變更評估考慮

       臨床試驗(yàn)期間變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分，CDE首先從頂層設(shè)計(jì)層面提出了臨床研究期間藥學(xué)變更評估一般原則，相對清晰的指明了針對新藥開發(fā)臨床期間藥學(xué)變更的風(fēng)險(xiǎn)評估的一般原則，申請人應(yīng)當(dāng)遵循風(fēng)險(xiǎn)評估原則，結(jié)合變更擬發(fā)生的臨床研究階段、受試人群、品種特點(diǎn)、對藥物已有認(rèn)知以及針對變更的初步研究等，科學(xué)地評估變更可能產(chǎn)生的影響。

       (1) 早期臨床試驗(yàn)階段變更評估考慮

       早期臨床試驗(yàn)是指探索適用人群和適宜用法用量，獲取安全性和初步有效性數(shù)據(jù)的探索性臨床試驗(yàn)，原則上應(yīng)包括初步的安全性評價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、初步的藥效學(xué)研究和劑量探索研究。在早期臨床階段，藥物的人體安全性尚未完全確立，需主要結(jié)合非臨床安全性評價(jià)結(jié)果和早期臨床研究方案評估藥學(xué)變更對于受試者安全性可能產(chǎn)生的影響。比如原料藥生產(chǎn)工藝的變更是否會引入新的雜質(zhì)（如致突變雜質(zhì)），制劑生產(chǎn)工藝的變更是否會引起同等劑量下體內(nèi)暴露量的改變。

       (2) 關(guān)鍵臨床試驗(yàn)階段變更評估考慮

       關(guān)鍵臨床試驗(yàn)是指獲取用于支持上市的核心安全有效性證據(jù)的確證性臨床試驗(yàn)，此階段發(fā)生的藥學(xué)變更除需重點(diǎn)關(guān)注受試者安全性外，還需兼顧臨床試驗(yàn)結(jié)果的可銜接性。受試者數(shù)量增加、用藥時(shí)間延長，且臨床試驗(yàn)結(jié)果是產(chǎn)品上市時(shí)風(fēng)險(xiǎn)獲益比評估的主要依據(jù)，此階段發(fā)生的藥學(xué)變更除需重點(diǎn)關(guān)注受試者安全性外，還需兼顧臨床試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性。比如基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果確定了給藥劑量，在Ⅲ期臨床階段擬增加新的規(guī)格，需要根據(jù)產(chǎn)品的特性，通過體外研究（藥學(xué)相關(guān)對比等）和（或）體內(nèi)試驗(yàn)（如BE、PK等）來評估新規(guī)格同原規(guī)格之間的可銜接性，一般也不建議在該階段實(shí)施，除非有極為充分的數(shù)據(jù)支持。

       (3) 變更涉及的受試人群變更評估考慮

       臨床試驗(yàn)涉及的受試人群不同，變更可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)不同。如變更原料藥的生產(chǎn)工藝引入了致突變雜質(zhì)，對于健康受試者而言，則安全性風(fēng)險(xiǎn)較高；而對于特定受試者（如晚期腫瘤患者）而言，基于獲益-危害分析，可能風(fēng)險(xiǎn)相對較小。同樣的處方變更，如用于兒童受試者，則需審慎評估變更后的輔料種類和用量是否適用于兒童人群，是否會產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)。

       (4) 品種特點(diǎn)評估考慮

       藥物結(jié)構(gòu)/組分和制備工藝的復(fù)雜性也是評估中需考慮的重要因素。比如，相比于小分子化合物而言，高分子聚合物、合成多肽、多糖、生物來源提取物等結(jié)構(gòu)/組分較為復(fù)雜的化合物發(fā)生工藝變更時(shí)，評估變更產(chǎn)生的影響可能相對困難，對于風(fēng)險(xiǎn)的把控能力相對較弱或者風(fēng)險(xiǎn)評估的不確定性較強(qiáng)。對于特殊制劑（脂質(zhì)體、微球等），處方工藝變更產(chǎn)生的影響，可能無法僅通過藥學(xué)對比來證明，有些情況下需進(jìn)行體內(nèi)的橋接試驗(yàn)和（或）必要的非臨床安全性試驗(yàn)來綜合評估。此外，不同的給藥途徑，自身的安全風(fēng)險(xiǎn)度也不同，比如注射劑相比口服固體制劑需充分考慮無菌相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

       (5) 已有認(rèn)知的局限性評估考慮

       臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更通常研究工作越系統(tǒng)、深入，積累的研究數(shù)據(jù)越充分，對于變更可能產(chǎn)生的影響的評估越科學(xué)，基于創(chuàng)新藥藥學(xué)研究循序漸進(jìn)的一般規(guī)律，臨床試驗(yàn)期間對于產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的認(rèn)知（如雜質(zhì)譜研究、原料藥理化特性對制劑質(zhì)量和體內(nèi)行為的影響等）可能存在局限性，臨床試驗(yàn)階段的變更研究也可能存在一定的局限性。對于某些潛在影響可能較大、有限數(shù)據(jù)難以評估其可能風(fēng)險(xiǎn)或者無法通過簡單藥學(xué)對比證明其前后質(zhì)量一致的變更，基于風(fēng)險(xiǎn)考慮，建議將其作為重大變更，開展深入研究，累積更充分的數(shù)據(jù)。

       參考文獻(xiàn)

       [1] www.cde.org.cn

       作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。