近年來，隨著公眾對藥品安全的日益關(guān)注，各國政府都高度關(guān)注藥物警戒體系的建立與完善，以便更好地保障公眾健康。為貫徹落實《中華人民共和國藥品管理法》關(guān)于建立藥物警戒制度的要求，規(guī)范藥品上市許可持有人藥物警戒主體責任，2021年5月13日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱GVP），該規(guī)范于2021年12月1日起正式施行。本文梳理了臨床試驗期間藥物警戒法律法規(guī)體系和合規(guī)要點。個人觀點，不足之處，請?zhí)岢瞿囊庖?，共享知識。

       一、臨床試驗期間藥物警戒法律法規(guī)體系保障藥物安全

       2017年我國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(簡稱ICH)之前，我國臨床試驗期間的藥物警戒在政策法規(guī)層面并沒有明確要求。為規(guī)范臨床試驗期間藥物警戒管理，滿足階段性臨床試驗用樣品的基本要求，保護臨床受試者的健康，國家藥監(jiān)機構(gòu)以現(xiàn)有國家頒布的政策法規(guī)為基礎(chǔ)，立足國內(nèi)藥品現(xiàn)狀，借鑒歐美日等發(fā)達國家/藥監(jiān)組織的先進管理理念，本著科學性、可操作性、前瞻性和先進性相結(jié)合原則，陸續(xù)制定了一系列臨床試驗期間藥物警戒政策，包括但不限于以下政策，如有遺漏，歡迎大家補充：

        《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導原則的公告》(2018年第10號)

       發(fā)布機構(gòu) 國家食品藥品監(jiān)管總局

       發(fā)布日期 2018/01/25

       實施日期 2018/05/01

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       總局在加入ICH后，首次公告我國適用ICH指導原則。決定適用5個ICH二級指導原則。明確要求，自2018年5月1日起，藥物臨床研究期間報告嚴重且非預期的藥品不良反應適用《E2A：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報告的定義和標準》《M1：監(jiān)管活動醫(yī)學詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個例安全報告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》。

       《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》

       發(fā)布機構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2018/4/27

       實施日期 2018/4/27

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       依據(jù)ICH藥物警戒相關(guān)指導原則【E2A、E2B（R3）和M1】，起草了《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》，并明確要求：申請人獲準開展藥物（包括化藥、中藥及生物制品）臨床試驗后，對于臨床試驗期間發(fā)生的（包括中國境內(nèi)和境外）所有與試驗藥物肯定相關(guān)或可疑的非預期且嚴重的不良反應，以及本標準和程序規(guī)定的其他情形，都應按照本標準和程序在規(guī)定的時限內(nèi)向國家藥品審評機構(gòu)進行快速報告。

       《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序》（2018年第50號）

       發(fā)布機構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2018/7/27

       實施日期 2018/7/27

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       申請人在獲得首次臨床試驗許可后，應定期向藥審中心提供藥物研發(fā)期間安全性更新報告，包括全球研發(fā)和上市狀況、正在進行中和已完成的臨床試驗、新增的安全性結(jié)果、重大生產(chǎn)變更、整體安全性評估、重要風險總結(jié)、獲益-風險評估和下一年總體研究計劃等內(nèi)容。一般每年一次，于藥物臨床試驗許可后每滿一年后的二個月內(nèi)提交。藥審中心可以根據(jù)審查情況，要求申請人調(diào)整報告周期。逾期未提交的，申請人應暫停藥物臨床試驗；對于藥物臨床試驗期間出現(xiàn)的可疑且非預期嚴重不良反應和毒理研究提示重大安全性風險信號，申請人應按照《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》中相關(guān)要求向藥審中心遞交（個例）安全性報告。藥審中心可以根據(jù)審查需要，要求申請人修改臨床試驗方案，必要時暫停臨床試驗。

       《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答（1.0版）》

       發(fā)布機構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2019/4/11

       實施日期 2019/4/11

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       該文件對《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準和程序》的反饋問題，包括但不限于快速報告的范圍、快速報告的時限、提交方式、關(guān)于購買第三方服務(wù)、Gateway賬戶申請及測試申請人之窗與XML格式文件、E2B數(shù)據(jù)元素相關(guān)要求、破盲與陽性對照藥、安慰劑報告問題、受理號填寫等方面的問題進行了統(tǒng)一解釋和澄清。

       《藥品管理法》

       發(fā)布機構(gòu) 全國人大

       發(fā)布日期 2019/8/26

       實施日期 2019/12/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       藥物臨床試驗期間，發(fā)現(xiàn)存在安全性問題或者其他風險的，臨床試驗申辦者應當及時調(diào)整臨床試驗方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗，并向國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門報告。必要時，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門可以責令調(diào)整臨床試驗方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗”。

       關(guān)于適用《E2F：研發(fā)期間安全性更新報告》及《E2F示例》等國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會指導原則的公告（2019年第88號）

       發(fā)布機構(gòu) 國家藥監(jiān)局

       發(fā)布日期 2019/11/12

       實施日期 2019/11/12

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       ICH《E2F：研發(fā)期間安全性更新報告》指導原則大致可以分為三個主要部分：背景、目的、范圍等的介紹；一般原則；DSUR內(nèi)容指導。其中，DSUR內(nèi)容指導部分對DSUR文件的細節(jié)內(nèi)容做了具體規(guī)定和詳細說明，共20部分內(nèi)容；指導原則還給出了推薦的DSUR附件，共7部分內(nèi)容。

       《藥品注冊管理辦法》

       發(fā)布機構(gòu) 國家市場監(jiān)督管理總局

       發(fā)布日期 2020/3/30

       實施日期 2020/7/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       明確了藥物臨床試驗期間藥物警戒相關(guān)要求，申辦者應當定期在藥品審評中心網(wǎng)站提交研發(fā)期間安全性更新報告；對于藥物臨床試驗期間出現(xiàn)的可疑且非預期嚴重不良反應和其他潛在的嚴重安全性風險信息，申辦者應當按照相關(guān)要求及時向藥品審評中心報告。根據(jù)安全性風險嚴重程度，可以要求申辦者采取調(diào)整藥物臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊等加強風險控制的措施，必要時可以要求申辦者暫停或者終止藥物臨床試驗。

       《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2020年第57號）

       發(fā)布機構(gòu) NMPA&NHC

       發(fā)布日期 2020/4/26

       實施日期 2020/7/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       自2020年7月1日起施行，明確規(guī)定除試驗方案或者其他文件（如研究者手冊）中規(guī)定不需立即報告的嚴重不良事件外，研究者應當立即向申辦者書面報告所有嚴重不良事件，隨后應當及時提供詳盡、書面的隨訪報告。嚴重不良事件報告和隨訪報告應當注明受試者在臨床試驗中的鑒認代碼，而不是受試者的真實姓名、公民身份號碼和住址等身份信息。試驗方案中規(guī)定的、對安全性評價重要的不良事件和實驗室異常值，應當按照試驗方案的要求和時限向申辦者報告；涉及死亡事件的報告，研究者應當向申辦者和倫理委員會提供其他所需要的資料，如尸檢報告和最終醫(yī)學報告；研究者收到申辦者提供的臨床試驗的相關(guān)安全性信息后應當及時簽收閱讀，并考慮受試者的治療，是否進行相應調(diào)整，必要時盡早與受試者溝通，并應當向倫理委員會報告由申辦方提供的可疑且非預期嚴重不良反應。

       《研發(fā)期間安全性更新報告管理規(guī)范（試行）》（2020年第7號）

       發(fā)布機構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2020/7/1

       實施日期 2020/7/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       明確申請人應按照ICH E2F《研發(fā)期間安全性更新報告》的要求準備、撰寫和提交DSUR。DSUR的主要目的是藥品注冊申請人（以下簡稱申請人，也包括申辦者）對報告周期內(nèi)收集到的與藥物（無論上市與否）相關(guān)的安全性信息進行全面深入的年度回顧和評估。

       《藥物臨床試驗登記與信息公示管理規(guī)范（試行）》（2020年第9號）

       發(fā)布機構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2020/7/1

       實施日期 2020/7/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       藥物臨床試驗信息更新后，申請人應在二十個工作日內(nèi)提交更新信息。對于因安全性原因主動暫?；蛘呓K止臨床試驗的，申請人應在十個工作日內(nèi)更新試驗狀態(tài)信息；責令暫?；蛘呓K止臨床試驗的，藥審中心應更新試驗狀態(tài)并立即予以公示。臨床試驗完成后，申請人應在臨床試驗完成日期后十二個月內(nèi)在登記平臺登記臨床試驗結(jié)果信息；對于支持上市申請的注冊臨床試驗，建議在上市申請前完成臨床試驗結(jié)果信息登記（以發(fā)生時間較早者為準）。

       《藥物臨床試驗期間安全信息評估與管理規(guī)范（試行）》（2020年第5號）

       發(fā)布機構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2020/7/1

       實施日期 2020/7/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       重申臨床試驗期間，申請人應提交SUSAR個例報告、其它潛在的嚴重安全性風險信息報告相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》執(zhí)行和DSUR相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《研發(fā)期間安全性更新報告管理規(guī)范（試行）》執(zhí)行，如：

       1) 臨床試驗期間，申請人應通過藥物警戒電子傳輸系統(tǒng)（PV系統(tǒng)）及時提交可疑且非預期嚴重不良反應（SUSAR）個例報告，通過藥審中心網(wǎng)站按時提交研發(fā)期間安全性更新報告（DSUR）、其它潛在的嚴重安全性風險信息報告。

       2) SUSAR個例報告、其它潛在的嚴重安全性風險信息報告相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》執(zhí)行。

       3) DSUR相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《研發(fā)期間安全性更新報告管理規(guī)范（試行）》執(zhí)行。

       4) 臨床試驗期間發(fā)生臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申請人應充分評估對受試者安全的影響。評估認為不影響受試者安全的，應在DSUR中報告；如果可能增加受試者安全性風險的，應當提出補充申請。

       5) 藥物臨床試驗期間，申請人應認真履行藥物臨床試驗安全性風險管理主體責任，對安全信息開展風險監(jiān)測、識別、評估和控制，及時發(fā)現(xiàn)存在的安全性問題或者其它風險，并及時采取風險控制措施及風險最小化措施，包括一般風險管理措施（如修改臨床試驗方案等）、主動暫?；蛘呓K止臨床試驗。

       6) 申請人對安全信息評估認為臨床試驗存在一定的安全性風險的，應采取一般的風險控制措施，如修改臨床試驗方案、修改研究者手冊、修改知情同意書等。

       《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》(2021年第65號)

       發(fā)布機構(gòu) 國家藥監(jiān)局

       發(fā)布日期 2021/5/13

       實施日期 2021/12/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       明確提出了藥物臨床試驗期間和上市后藥物警戒相關(guān)要求，藥品上市許可持有人和藥品注冊申請人應按要求規(guī)范開展藥品全生命周期藥物警戒活動。

       《臨床安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答（2.0版）》

       發(fā)布機構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2022/07/19

       實施日期 2022/07/19

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       2022年7月19日，CDE官網(wǎng)發(fā)布關(guān)于公開征求《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答（2.0版）》意見的通知，2.0版基本框架結(jié)構(gòu)共包含了34個問題，涉及藥物臨床試驗期間的快速報告范圍；快速報告時限；快速報告方式；快速報告主體、賬號管理及測試問題；其他問題五大方面。

       二、臨床試驗期間藥物警戒體系建立及運行合規(guī)要點

       公司需依據(jù)藥物警戒相關(guān)法律法規(guī)及指導原則，建立臨床試驗階段藥物警戒體系，開展藥物警戒活動，并在日常工作中逐步完善藥物警戒體系，一個完善的企業(yè)臨床試驗期間藥物警戒體系，常規(guī)的上市前藥物警戒合規(guī)要點包括以下活動：

       1、建立藥物警戒部門為藥物警戒活動的日常管理機構(gòu)。

       企業(yè)的藥物警戒組織結(jié)構(gòu)主要包括藥物安全委員會和藥物警戒部門。根據(jù)不同的企業(yè)規(guī)模架構(gòu)和發(fā)展階段，藥物警戒組織機構(gòu)可以有不同的模式，且進行適時調(diào)整和更新，如創(chuàng)新型研發(fā)企業(yè)，研發(fā)階段藥物警戒體系只涉及臨床研究階段，可先考慮建立臨床階段的藥物警戒相關(guān)流程，招聘和培養(yǎng)PV人員等，逐步過渡到建立上市后。如是已上市和研發(fā)產(chǎn)品兼有的企業(yè)，可臨床試驗和上市后的工作流程中共性的部分制定統(tǒng)一的流程，對于各階段特有性的流程進行單獨起草。或者完全考慮在臨床研究階段和上市后建立兩個藥物警戒體系。

       2、建立藥物警戒相關(guān)信息收集和分析處理流程和制度

       建立藥物警戒相關(guān)信息收集和分析處理流程和制度，確保及時地對臨床試驗中收集到嚴重不良反應進行收集、處理、隨訪、評價和分析，識別、確認和評估臨床試驗期間研究藥物的安全性信號，將臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的可能影響受試者安全、可能影響臨床試驗實施、可能改變倫理委員會同意意見的問題，及時通知研究者和臨床試驗機構(gòu)、藥品監(jiān)督管理部門，并采取相應的風險控制措施，保護受試者安全。

       3、向藥監(jiān)機構(gòu)等報告

       1) 快速報告SUSAR（非預期嚴重不良反應），在規(guī)定的時限內(nèi)向國家藥品審評機構(gòu)報告可疑的且非預期的嚴重不良反應（SUSAR），并遵守《藥品臨床試驗管理規(guī)范》的要求，將SUSAR快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構(gòu)、倫理委員會。必要時，對于其他潛在的嚴重安全性風險信息，也將盡快向國家藥品審評機構(gòu)報告，同時對每種情況做出科學的判斷。

       2) 定期報告DSUR（研發(fā)期間安全性更新報告）：申請人在獲準開展臨床試驗后，應當定期向國家局藥品審評中心提交研發(fā)期間安全性更新報告。根據(jù)相應法規(guī)要求，以及參考ICH-E2F指導原則準備、撰寫和遞交研發(fā)階段安全性更新報告（DSUR）。

       4、持續(xù)的安全信息監(jiān)控

       包括但不限于信號檢測、更新研究者手冊以及與監(jiān)管機構(gòu)保持聯(lián)系等。

       參考文獻

       [1] www.nmpa.gov.cn、亦弘商學院“新藥臨床試驗期間藥物警戒和風險控制研究”課題、生物類似藥-從研發(fā)到使用、藥物警戒、上市后研究及CDE培訓課件