類別

存在的典型問(wèn)題及實(shí)例

變更有效期

1.申請(qǐng)人為受托生產(chǎn)企業(yè)，不是本品的上市許可持有人，不符合申請(qǐng)主體條件。

2.某藥品直接接觸藥品的包裝材料有中硼硅玻璃安瓿和聚丙烯安瓿兩種形式，但僅提供了中硼硅玻璃安瓿包裝樣品的穩(wěn)定性研究資料，且備案表第20項(xiàng)備案內(nèi)容中未明確變更哪種包材產(chǎn)品的有效期。

3.某藥品變更有效期申請(qǐng)涉及說(shuō)明書和標(biāo)簽的修訂，但未提供修訂后說(shuō)明書和標(biāo)簽的樣稿或修訂說(shuō)明。

4.未提供長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察用樣品的批量等信息。

5.穩(wěn)定性研究用樣品的批量為16萬(wàn)粒/批，與批件中50萬(wàn)粒/批不同，未說(shuō)明穩(wěn)定性研究用三批樣品的處方工藝與CDE最終批準(zhǔn)的處方工藝是否一致，也未說(shuō)明批量變更情況。

6.未提供申報(bào)品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法對(duì)穩(wěn)定性考察項(xiàng)目是否全面進(jìn)行評(píng)價(jià)。

7.穩(wěn)定性研究期間申報(bào)品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生過(guò)修訂，但未提供檢驗(yàn)方法的變化情況以及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的橋接情況。

8.未提供穩(wěn)定性考察的試驗(yàn)條件。

9.穩(wěn)定性考察項(xiàng)目不全。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)某些指標(biāo)進(jìn)行了控制，如溶液澄清度和顏色、基因毒雜質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度、晶型等，但長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)未進(jìn)行考察。

10.穩(wěn)定性試驗(yàn)方案規(guī)定在長(zhǎng)期第12、24、36個(gè)月進(jìn)行全檢，但長(zhǎng)期12個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)未對(duì)無(wú)菌、熱原等項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，也未說(shuō)明原因和理由。

11.某藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，申請(qǐng)人未建立有關(guān)物質(zhì)檢查方法并在穩(wěn)定性試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行考察，也未說(shuō)明原因和理由。

12.某藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)控制雜質(zhì)I、II、III、IV，但實(shí)際檢測(cè)的圖譜中則為雜質(zhì)I、A、B、C，申請(qǐng)人未對(duì)雜質(zhì)之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系進(jìn)行說(shuō)明。

13.某藥品為通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的口服固體制劑，申請(qǐng)有效期由18個(gè)月延長(zhǎng)至24個(gè)月。提供了申報(bào)品種與BE批樣品溶出曲線，但未說(shuō)明對(duì)比研究結(jié)論。

14.長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察第18個(gè)月數(shù)據(jù)中3批樣品中的雜質(zhì)D均超出限度要求，不支持該產(chǎn)品延長(zhǎng)有效期的申請(qǐng)。

15.長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察中1批樣品的已知雜質(zhì)A超過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度；部分雜質(zhì)的檢測(cè)結(jié)果忽高忽低但未進(jìn)行原因分析。

16.長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察第24個(gè)月有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)圖譜中顯示進(jìn)樣量為10µl，與標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的進(jìn)樣量20µl不一致。

17.穩(wěn)定性考察期間有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)中雜質(zhì)IV的計(jì)算結(jié)果與對(duì)應(yīng)圖譜不一致，出現(xiàn)計(jì)算錯(cuò)誤。

18.未提供申報(bào)品種長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察的相關(guān)圖譜或提供的穩(wěn)定性考察圖譜不全。

19.某生物制品申請(qǐng)延長(zhǎng)原液貯藏期，但申請(qǐng)表填寫不規(guī)范，如制造檢定規(guī)程中原液內(nèi)包材有兩種，備案內(nèi)容中未明確哪種內(nèi)包材的原液延長(zhǎng)有效期。

20.備案申請(qǐng)表的內(nèi)容與申請(qǐng)事項(xiàng)不一致、描述不全面或有錯(cuò)誤。如：申請(qǐng)變更有效期，但未寫明“說(shuō)明書及包裝標(biāo)簽作相應(yīng)修訂”；

21.同時(shí)申請(qǐng)變更多個(gè)藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地，但填寫所涉及藥品的藥品名稱和批準(zhǔn)文號(hào)信息時(shí)出現(xiàn)漏寫；

22.申請(qǐng)變更某藥品生產(chǎn)工藝，但備案表中該藥品所在生產(chǎn)線的描述與《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)線的描述不一致。

資料項(xiàng)目

資料內(nèi)容

備注

（一）藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件

包括申報(bào)藥品歷次獲得的批準(zhǔn)證明文件，應(yīng)能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過(guò)程和目前狀況。如藥品注冊(cè)證書、補(bǔ)充申請(qǐng)批件、藥品標(biāo)準(zhǔn)制修訂件等。附件包括上述批件的附件，如藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝（或制造及檢定規(guī)程）、說(shuō)明書、標(biāo)簽及其他附件。

應(yīng)能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過(guò)程和目前狀況

（二）證明性文件

包括持有人/登記企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁(yè)、營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件

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（三）檢查檢驗(yàn)相關(guān)信息

一般情況下，研究樣品應(yīng)采用連續(xù)三批商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品，樣品檢驗(yàn)應(yīng)在各規(guī)定時(shí)間節(jié)點(diǎn)分別進(jìn)行。穩(wěn)定性研究樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書，須包括各個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

特殊情況需說(shuō)明原因。

（四）修訂的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、說(shuō)明書、標(biāo)簽樣稿

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或制造及檢定規(guī)程、藥品說(shuō)明書、標(biāo)簽樣稿并附詳細(xì)修訂說(shuō)明。

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（五）藥學(xué)研究資料

按照國(guó)家藥品監(jiān)管部門公布的相應(yīng)變更技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展研究，提供部分或全部藥學(xué)研究試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料；必要時(shí)，提供原注冊(cè)申請(qǐng)相關(guān)資料。

1.說(shuō)明變更后的有效期，變更的理由、具體情況，說(shuō)明變更的必要性和合理性。

2.按照確定的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案對(duì)3批藥品進(jìn)行穩(wěn)定性研究并提供長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，延長(zhǎng)藥品有效期不應(yīng)超過(guò)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)已完成的時(shí)間。

除特殊情況外，不需提供試驗(yàn)圖譜及原始記錄資料，持有人/登記企業(yè)留存?zhèn)洳椤?/p>

（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)方案

方案中至少應(yīng)包括試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)依據(jù)、品種信息（如生產(chǎn)批號(hào)、批量等）、考察條件、試驗(yàn)方法及限度、擬考察時(shí)間、直接接觸藥品的包裝材料和容器等相關(guān)信息。同時(shí)，應(yīng)說(shuō)明穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與藥品注冊(cè)時(shí)的穩(wěn)定性方案是否一致，如穩(wěn)定性研究方案改變，提供更新的穩(wěn)定性方案和變更依據(jù)。疫 苗的貯藏一般應(yīng)符合《中國(guó)藥典》2020年版的規(guī)定，除另有規(guī)定外，不得凍存，特別是含佐劑液體劑型的疫 苗（如含鋁佐劑的疫 苗）。

（2）穩(wěn)定性考察報(bào)告

報(bào)告中至少應(yīng)包括試驗(yàn)項(xiàng)目名稱、試驗(yàn)地點(diǎn)、考察時(shí)間及節(jié)點(diǎn)、試驗(yàn)依據(jù)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、考察條件、試驗(yàn)方法、直接接觸藥品的包裝材料和容器信息、考察結(jié)果數(shù)據(jù)匯總表、試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析（如變化趨勢(shì)圖等）、結(jié)論、評(píng)估等。

其它要求

（1）申報(bào)資料中應(yīng)承諾：穩(wěn)定性考察所用樣品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件應(yīng)與品種注冊(cè)時(shí)保持一致；如不一致，請(qǐng)說(shuō)明原因并附相關(guān)佐證資料；承諾研究樣品應(yīng)采用連續(xù)三批商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品；承諾根據(jù)穩(wěn)定性研究方案進(jìn)行實(shí)時(shí)/實(shí)際條件下的穩(wěn)定性研究，并報(bào)告長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究中的不合格情況。

（2）穩(wěn)定性考察報(bào)告應(yīng)明確考察結(jié)論?？疾旖Y(jié)論中應(yīng)至少包含樣品貯藏條件、直接接觸藥品的包裝材料、考察結(jié)果、自評(píng)結(jié)果。

（3）若按照穩(wěn)定性考察試驗(yàn)方案執(zhí)行，但是穩(wěn)定性考察期內(nèi)未按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全部項(xiàng)目檢驗(yàn)和/或未按規(guī)定時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行檢驗(yàn)的，應(yīng)說(shuō)明具體原因并對(duì)上述情況進(jìn)行全面評(píng)估，同時(shí)須明確評(píng)估結(jié)論。

（4）若穩(wěn)定性考察未按照最初制定的考察方案規(guī)定執(zhí)行，應(yīng)說(shuō)明具體原因并對(duì)上述情況進(jìn)行全面評(píng)估，同時(shí)須明確評(píng)估結(jié)論。

（5）如某些中藥部頒品種，進(jìn)行穩(wěn)定性考察時(shí)應(yīng)按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，并作出相應(yīng)評(píng)估，同時(shí)明確評(píng)估結(jié)論。

（6）如在穩(wěn)定性考察期間質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有變更的，應(yīng)明確說(shuō)明變更內(nèi)容、變更時(shí)間以及由此引起的穩(wěn)定性考察內(nèi)容相應(yīng)的變更，并作出相應(yīng)評(píng)估，同時(shí)須明確評(píng)估結(jié)論。

（7）生物制品有效期應(yīng)根據(jù)變更后的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果確定。

（六）藥理毒理研究資料

必要時(shí)，需按照國(guó)家藥品監(jiān)管部門公布的相應(yīng)變更技術(shù)指導(dǎo)原則提供國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料。

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（七）臨床研究資料

必要時(shí)，需按照國(guó)家藥品監(jiān)管部門公布的相應(yīng)變更技術(shù)指導(dǎo)原則提供國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料。

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