1 法規(guī)背景

       《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第十三條、第十四條、第十五條 均對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理提出了嚴(yán)格的要求。

       那么，什么是“風(fēng)險(xiǎn)”呢？風(fēng)險(xiǎn)是傷害發(fā)生的概率（發(fā)生的頻次或可能性）和傷害發(fā)生的后果（后果有多嚴(yán)重）的組合。其核心目的是：創(chuàng)造和保護(hù)價(jià)值。

       2 我國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀

       目前，我國(guó)多數(shù)中小型企業(yè)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的管理還停留在“兩張皮”的現(xiàn)象上。管理層對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的要求并不嚴(yán)格，導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)管理工作從來沒有落到實(shí)處。甚至有的企業(yè)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的把控全憑個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，科學(xué)支撐極其不足。經(jīng)常出現(xiàn)，同一個(gè)過程，有人能意識(shí)到需要把控風(fēng)險(xiǎn),，而有的人意識(shí)不到。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估片面，經(jīng)常會(huì)忽略某些方面較為嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)。

       據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公布的飛行檢查數(shù)據(jù)，可知，很多企業(yè)雖編制了風(fēng)險(xiǎn)管理控制程序，但實(shí)際生產(chǎn)中，并未很好地執(zhí)行和運(yùn)用。甚至有些企業(yè)根本沒有風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)。

       所以，今天筆者就借此平臺(tái)，來聊一聊自己對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的看法。

       3 藥品生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理流程

       3.1風(fēng)險(xiǎn)管理過程概述

       應(yīng)從藥品立項(xiàng)的初始概念開始，在建立風(fēng)險(xiǎn)管理的框架時(shí)，首先要評(píng)估企業(yè)的內(nèi)、外部環(huán)境，作為開發(fā)設(shè)計(jì)的一部分，基于八項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)管理原則，對(duì)企業(yè)的任何一項(xiàng)活動(dòng)或過程，進(jìn)行全面的、系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)和了解，包括識(shí)別、分析、評(píng)價(jià)、控制、綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)及藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估的持續(xù)開展。企業(yè)應(yīng)保留這些記錄，使風(fēng)險(xiǎn)管理過程可追溯。

       3.2風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃

       根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)要求，從藥品的設(shè)計(jì)開發(fā)開始開展風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)估，評(píng)估藥品的安全、有效和質(zhì)量可控性，并依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小采取相應(yīng)的措施，保證藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。在項(xiàng)目立項(xiàng)時(shí)進(jìn)行第一次風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)，在項(xiàng)目進(jìn)度列出每一個(gè)階段開始前后需要進(jìn)行動(dòng)態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控，如發(fā)現(xiàn)有新的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)，及時(shí)進(jìn)行評(píng)估應(yīng)對(duì)。編制《風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃》，內(nèi)容應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：

       1）風(fēng)險(xiǎn)管理方針；

       2）策劃風(fēng)險(xiǎn)管理框架，明確藥品生命周期的每一個(gè)階段；

       3）職責(zé)和權(quán)限的分配；

       4）風(fēng)管理活動(dòng)的評(píng)審要求；

       5）建立風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)則；

       6）驗(yàn)證活動(dòng)：驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)措施的有效性可要求收集臨床資料、可用研究。

       7）上市后，在生產(chǎn)、檢驗(yàn)、銷售、使用的全過程中，收集各類信息，做好數(shù)據(jù)分析，持續(xù)開展風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估。

       3.3風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別

       風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別是從與藥品相關(guān)的所有人員的角度來考慮，如車間工人、使用者、執(zhí)業(yè)藥師、研發(fā)人員等，對(duì)尚未發(fā)生或?qū)嶋H已經(jīng)發(fā)生的各種可能的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面的收集、描述。應(yīng)當(dāng)初步列出風(fēng)險(xiǎn)因素清單，確定所有的風(fēng)險(xiǎn)事件并初步估計(jì)其結(jié)果。風(fēng)險(xiǎn)因素清單至少應(yīng)包含下列內(nèi)容：藥品開發(fā)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、銷售等各個(gè)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，如：技術(shù)、法規(guī)更迭、質(zhì)量不穩(wěn)定、市場(chǎng)、財(cái)務(wù)、廣告、專利等風(fēng)險(xiǎn)。示例：

       3.4 風(fēng)險(xiǎn)分析

       根據(jù)識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，分析風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的原因，確定影響風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的關(guān)鍵因素和可能造成的危險(xiǎn)，綜合風(fēng)險(xiǎn)管理小組的意見，形成《風(fēng)險(xiǎn)分析記錄表》，如基礎(chǔ)研究階段的風(fēng)險(xiǎn)分析記錄，示例：

       3.5風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

       企業(yè)應(yīng)根據(jù)識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)因素，按照風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)則，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度和發(fā)生概率，決定風(fēng)險(xiǎn)是否可以接受?？山邮艿娘L(fēng)險(xiǎn)不用采取控制措施；在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，對(duì)采取相應(yīng)措施可降低的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制；對(duì)那些無需進(jìn)行收益分析即可判斷為不可接受的風(fēng)險(xiǎn)，首先評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)是否可以被降低，降低后的收益是否超過風(fēng)險(xiǎn)本身，然后采取控制措施降低風(fēng)險(xiǎn)。

       3.6風(fēng)險(xiǎn)控制

       風(fēng)險(xiǎn)控制就是在確定的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)下，采取各種方法和措施，進(jìn)一步降低或消除風(fēng)險(xiǎn)。企業(yè)應(yīng)結(jié)合藥品特性及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程中確定的需要降低的危險(xiǎn)，形成《風(fēng)險(xiǎn)控制措施表》，控制措施應(yīng)考慮以下3個(gè)方面：

       1）在設(shè)計(jì)過程中取得固有的安全性

       產(chǎn)品的安全性主要靠設(shè)計(jì)，它是從源頭規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的有效方法。如產(chǎn)品選用的材料在設(shè)計(jì)過程中要考慮到生物的相容性；在選擇材料的供方時(shí)，對(duì)材料提出具體的技術(shù)要求，做出明確規(guī)定。

       2）生產(chǎn)過程中的防護(hù)措施

       合格的產(chǎn)品設(shè)計(jì)還需要生產(chǎn)的配合，如對(duì)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證和確認(rèn)，并形成工藝參數(shù)和技術(shù)文件；二是制定適合產(chǎn)品屬性的管理控制程序，嚴(yán)格執(zhí)行，并形成必要的運(yùn)行記錄，主要包括采購(gòu)、供方、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、顧客服務(wù)、糾正預(yù)防措施等方面；對(duì)生產(chǎn)的資源進(jìn)行控制，按照“人機(jī)料法環(huán)”的要點(diǎn)，組織生產(chǎn)；形成采購(gòu)控制、生產(chǎn)過程、產(chǎn)品檢驗(yàn)全程的質(zhì)量控制，檢驗(yàn)和生產(chǎn)過程要嚴(yán)格遵循已批準(zhǔn)的程序并完整記錄，確保出廠放行的每一批產(chǎn)品都完全符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

       3）安全信息

       產(chǎn)品初包裝和說明書上，必須標(biāo)明有效期，并有警示性的文字告知本產(chǎn)品為一次性使用/無菌/非無菌；對(duì)說明書上注意事項(xiàng)、操作步驟，臨床預(yù)期用途、使用環(huán)境、使用對(duì)象的不同，包括不同級(jí)別的臨床機(jī)構(gòu)、不同的臨床科室、不同的人員習(xí)慣等，必要時(shí)派專業(yè)人員定期到醫(yī)院對(duì)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行培訓(xùn)和講解。

       3.7剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

       剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是指合理可降低風(fēng)險(xiǎn)與不可接受風(fēng)險(xiǎn)在采取控制措施以后，按照《風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃》規(guī)定的風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)則，進(jìn)行再評(píng)價(jià)，驗(yàn)證其是否被降低，一般有3種情況：

       1）對(duì)照風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)則，剩余風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受水平的，結(jié)果記入風(fēng)險(xiǎn)管理文檔；

       2）對(duì)照風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)則，剩余風(fēng)險(xiǎn)未降低到可接受水平的，繼續(xù)采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，直至風(fēng)險(xiǎn)降為可接受，結(jié)果記入風(fēng)險(xiǎn)管理文檔；

       3）按照《風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃》規(guī)定的準(zhǔn)則判斷，剩余風(fēng)險(xiǎn)仍不可接受，而下一步采取的控制措施又不可行，此時(shí)可收集和評(píng)審資料、文獻(xiàn)，以便評(píng)估預(yù)期使用的醫(yī)療受益能否超過風(fēng)險(xiǎn)。一般有2種情況：

       ①經(jīng)過評(píng)審，已有資料和文獻(xiàn)，仍不能證明醫(yī)療受益超過剩余風(fēng)險(xiǎn)，則判定剩余的風(fēng)險(xiǎn)是不可接受的。

       ②經(jīng)過評(píng)審，已有資料和文獻(xiàn)能夠證明醫(yī)療受益超過剩余風(fēng)險(xiǎn)，則進(jìn)行《3.8由風(fēng)險(xiǎn)控制措施產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)》的過程。

       3.8由風(fēng)險(xiǎn)控制措施產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)

       對(duì)采取的進(jìn)一步降低或消除風(fēng)險(xiǎn)的各種方法和措施，進(jìn)行評(píng)審，應(yīng)考慮以下方面：

       1）在降低了某個(gè)已知風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)是否引入了新的、未知的風(fēng)險(xiǎn)？

       2）是否因風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施，影響了原本的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，如原本的風(fēng)險(xiǎn)是PH值合格，細(xì)菌內(nèi)毒素不合格；采取強(qiáng)堿處理，變成了細(xì)菌內(nèi)毒素合格，而PH值不合格了。

       因此，對(duì)任何新引入的風(fēng)險(xiǎn)，均應(yīng)按照《3.3風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別》至《3.7剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)》的過程進(jìn)行再管理。評(píng)審結(jié)果記入風(fēng)險(xiǎn)管理文檔。

       3.9風(fēng)險(xiǎn)控制的完整性

       企業(yè)應(yīng)確保所有已被識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括由風(fēng)險(xiǎn)控制措施引入的新風(fēng)險(xiǎn)都能得到進(jìn)一步降低或消除。

       3.10綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)價(jià)

       企業(yè)應(yīng)指定具有專業(yè)背景的人員，系統(tǒng)的、全面的檢查單個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的綜合影響，檢查采取降低風(fēng)險(xiǎn)的方法和措施是否有相互矛盾的地方，如：說明書是否過于復(fù)雜或過于簡(jiǎn)單、是否過分地依賴警告、或與類似的現(xiàn)有產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較等。

       3.11風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告

       3.11.1風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告是產(chǎn)品銷售放行前的評(píng)審記錄，評(píng)審內(nèi)容包括：

       1）已圓滿完成風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。

       2）綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)均降低至可接受水平。

       3）建立了適當(dāng)?shù)姆椒ǎ掷m(xù)改進(jìn)、更新風(fēng)險(xiǎn)管理。

       3.11.2風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，一般包括以下幾點(diǎn)：

       1）評(píng)審日期、評(píng)審人員。

       2）輸入信息：風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、分析、評(píng)價(jià)、控制和綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)文檔；法律法規(guī)要求等。

       3）評(píng)審意見。

       4）評(píng)審結(jié)論：

       ①是否按照《風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃》的要求嚴(yán)格執(zhí)行，預(yù)期結(jié)果是否滿意？

       ②是否建立了適當(dāng)?shù)姆椒?，持續(xù)改進(jìn)、更新風(fēng)險(xiǎn)管理？

       ③是否需要更新原風(fēng)險(xiǎn)管理文檔？

       5）批準(zhǔn)人和批準(zhǔn)日期。

       3.12生產(chǎn)和生產(chǎn)后的有效信息利用

       生產(chǎn)和生產(chǎn)后有效信息利用是上市后風(fēng)險(xiǎn)管理及藥監(jiān)部門監(jiān)管的直接依據(jù)，決定了企業(yè)是否需要優(yōu)化產(chǎn)品（主要指安全、有效兩個(gè)方面）和服務(wù)。應(yīng)建立文件化系統(tǒng)，包括：

       1）信息收集

       ①必須考慮的信息：藥品生產(chǎn)的操作者、藥品的使用者、負(fù)責(zé)藥品發(fā)放和維護(hù)等人員，應(yīng)建立其在日常運(yùn)營(yíng)過程中所產(chǎn)生的信息收集和處理機(jī)制，如顧客反饋處理程序；藥品新標(biāo)的實(shí)施或國(guó)標(biāo)的修訂。

       ②產(chǎn)品信息：如工藝的優(yōu)化改進(jìn)、原輔料的質(zhì)量情況、生產(chǎn)過程控制情況、檢驗(yàn)合格率及數(shù)據(jù)匯總、藥品貯存過程的監(jiān)視記錄（環(huán)境、包裝、有效期等）、留樣統(tǒng)計(jì)等。

       2）信息評(píng)審

       ①是否有之前沒有識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)？

       ②是否由某個(gè)風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的一個(gè)或多個(gè)已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)不再是可接受的？

       如果上述任何情況發(fā)生，均應(yīng)重復(fù)和完善風(fēng)險(xiǎn)管理過程，必要時(shí)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)。

       3）形成《年度生產(chǎn)和生產(chǎn)后有效信息利用收集、評(píng)價(jià)匯總表》，對(duì)每一項(xiàng)信息及時(shí)開展分析評(píng)價(jià)。

       3.13上市后風(fēng)險(xiǎn)控制方案

       3.13.1上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理，建議使用下列一種或多種方法：

       1）設(shè)計(jì)開發(fā)是一個(gè)循環(huán)性的過程，不會(huì)因?yàn)楂@得藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)就停止優(yōu)化和改進(jìn)，反而是更應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品上市后的使用數(shù)據(jù)。

       2）根據(jù)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，持續(xù)評(píng)估并反饋到設(shè)計(jì)開發(fā)控制過程中，以便改進(jìn)產(chǎn)品。

       3）依據(jù)售后服務(wù)信息及時(shí)更新說明書等隨附文件，適時(shí)加強(qiáng)培訓(xùn)等。

       3.13.2上市后信息的評(píng)定結(jié)果，可作為風(fēng)險(xiǎn)管理過程評(píng)審的輸入。

       1）上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理就是定期或不定期地重復(fù)以上過程。

       2）將上述分析評(píng)價(jià)的結(jié)果及為了降低風(fēng)險(xiǎn)所采取的措施均應(yīng)記錄下來，作為風(fēng)險(xiǎn)管理文檔的一部分。

       3）風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)覆蓋產(chǎn)品壽命周期，并不斷完善改進(jìn)。

       參考文獻(xiàn)

       1《藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀分析及改進(jìn)措施》喬曉芳，楊勝亞，王志超

       2《我國(guó)藥品安全風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀與思考》李珂珂，趙志塵

       3《YY/T 0316-2016醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》

       4《BG公司生物醫(yī)用材料開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理研究》楊晴雯

       5《一次性使用輸液器產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理研究》王輝

       6《醫(yī)療器械研發(fā)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)管理研究》楊西康

       作者介紹：

       今夏，多年從事醫(yī)藥質(zhì)量法規(guī)和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督指導(dǎo)工作，指導(dǎo)大量企業(yè)成功完成多款產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)和體系考核，具有扎實(shí)的質(zhì)量法規(guī)理論知識(shí)和豐富的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。熟悉《GB/T 19001-2016/ISO 9001：2015質(zhì)量管理體系 要求》等QMS系列標(biāo)準(zhǔn)。期間通過了執(zhí)業(yè)藥師考試、聘任了中級(jí)工程師。