近日， 吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）和Merus宣布達(dá)成一項(xiàng)研究合作和許可協(xié)議，將共同開發(fā)靶向新型腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的三特異性抗體。兩家公司將利用Merus專有的Triclonics平臺(tái)以及吉利德在腫瘤學(xué)的專業(yè)經(jīng)驗(yàn)，來(lái)共同研究和開發(fā)多個(gè)獨(dú)立的臨床前研究項(xiàng)目。

       根據(jù)協(xié)議條款，Merus將領(lǐng)導(dǎo)兩個(gè)項(xiàng)目的早期研究活動(dòng)，并可選擇開展第三個(gè)項(xiàng)目。在完成選定的研究活動(dòng)后，吉利德將有權(quán)利獲得合作開發(fā)項(xiàng)目的許可權(quán)。如果吉利德自合作項(xiàng)目中行使其選擇權(quán)，吉利德將負(fù)責(zé)此類項(xiàng)目的額外研究、開發(fā)和商業(yè)化活動(dòng)。Merus將收到5600萬(wàn)美元預(yù)付款，以及吉利德對(duì)Merus的2500萬(wàn)美元投資。在所有潛在項(xiàng)目中，Merus還有資格獲得高達(dá)15億美元的款項(xiàng)，包括潛在的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款等。

       三特異性抗體:"小荷才露尖尖角"

       隨著單抗藥物不斷拓展的疾病領(lǐng)域，腫瘤復(fù)雜的生物學(xué)特性、血腦屏障等等因素都限制了抗體療法的效用。因此，研究人員對(duì)抗體療法進(jìn)行不斷的研究和開發(fā)，以克服這些障礙，更大程度的釋放抗體藥物的潛力。三特異性抗體（三抗）就是這些研究中有潛力的一種。

       目前，三特異性抗體主要用于腫瘤治療，三個(gè)特異性靶點(diǎn)的抗體結(jié)構(gòu)域中，至少有一個(gè)靶向結(jié)合T細(xì)胞或NK細(xì)胞，至少有一個(gè)靶向結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原（TAA），它既可以作為免疫細(xì)胞銜接器，橋接免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞，也可以只靶向免疫效應(yīng)細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞來(lái)發(fā)揮其腫瘤殺傷特性。三特異性抗體有利于將藥物重定向至腫瘤局部，增加結(jié)合特異性，提升藥物靶向腫瘤細(xì)胞的準(zhǔn)確性及有效性，降低脫靶毒性。三特異性抗體由于具有三個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)，其靶向策略非常靈活，具有免疫細(xì)胞橋接、免疫細(xì)胞激活、雙信號(hào)通路阻斷這三種機(jī)制。

       由于三抗顯示出對(duì)多種疾病的潛力和更高的特異性，吸引了多家國(guó)際制藥巨頭的青睞，投身于該領(lǐng)域的研發(fā)。此外，MNC通過(guò)與三抗技術(shù)公司達(dá)成合作伙伴關(guān)系，收購(gòu)管線等方式布局該領(lǐng)域，獲取三抗技術(shù)，也進(jìn)一步吸引了新的投資者。目前，全球三特異性抗體市場(chǎng)尚處于起步階段，尚未得到產(chǎn)品批準(zhǔn)。不過(guò)，預(yù)計(jì)三特異性抗體在預(yù)測(cè)期內(nèi)將有較高的增長(zhǎng)率。

       在眾多三特異性抗體藥物研發(fā)管線中，Sanofi、Harpoon Therapeutics、Numab Therapeutics三家公司處于研發(fā)前列，最快的藥物已進(jìn)入臨床二期階段。目前，國(guó)內(nèi)三特異性抗體藥物研發(fā)仍處于初期階段，布局企業(yè)較少，入局者包括基石藥業(yè)、博銳生物、嘉和生物、澤璟制藥、先聲藥業(yè)、啟愈生物、惠和生物、恩沐生物等。

       Merus獨(dú)具特色的抗體平臺(tái)和管線

       Merus 是一家創(chuàng)立于2003年，總部位于荷蘭臨床階段的免疫腫瘤公司， 專注于開發(fā)創(chuàng)新的全長(zhǎng)多克隆抗體，基于Multiclonics技術(shù)平臺(tái)（包括Biclonics和Triclonics平臺(tái)），目前已經(jīng)有7條管線處于臨床階段。

       2021年1月19日，Merus與Lilly旗下的Loxo oncology達(dá)成合作協(xié)議，Merus利用其雙特異抗體平臺(tái) Biclonics®為L(zhǎng)oxooncology開發(fā)三款靶向CD3的雙特異抗體，該交易總金額高達(dá)16億美元。除與Lilly合作外，Merus還與incyte和國(guó)內(nèi)的貝達(dá)，先聲醫(yī)藥達(dá)成合作協(xié)議。

       Biclonics®采用了共同的輕鏈防止雙特異抗體的輕鏈和重鏈的錯(cuò)配，同時(shí)為了防止兩個(gè)重鏈形成同源二聚體，兩個(gè)重鏈的CH3進(jìn)行氨基酸突變形成正負(fù)電荷（DEKK突變：一條重鏈上為D351，E368突變，另外一條重鏈上K351，K366突變），經(jīng)過(guò)正負(fù)電荷改造后，雙特異抗體的純度可以達(dá)到99%；經(jīng)過(guò)改造后，雙特異抗體Fc的Tm值降低到69.5°C，而ZW（zymework）和EW-RVT-平臺(tái)的抗體Fc的Tm值在80左右，接近天然的抗體。

       在Biclonics®平臺(tái)的基礎(chǔ)上，Merus科學(xué)家又開發(fā)了可以結(jié)合三個(gè)靶點(diǎn)的Triclonics™平臺(tái)，該平臺(tái)結(jié)合靶點(diǎn)的形式可以是2+1或者是1+1+1。與雙特異抗體平臺(tái)相似，該平臺(tái)同樣采用了共同輕鏈防止重鏈與輕鏈的錯(cuò)配；為了防止重鏈錯(cuò)配，采用了DEKK突變。本次與吉利德的合作是基于Triclonics™平臺(tái)展開的第一個(gè)對(duì)外合作。

圖片來(lái)源：Merus官網(wǎng)

       Merus的研發(fā)管線包括多個(gè)雙抗，其中EGFR/LGR5雙抗Petosemtamab (MCLA-158)、HER2/HER3雙抗Zenocutuzumab (MCLA-128)、EGFR/c-MET雙抗（MCLA-129)進(jìn)展較快，均處于臨床1/2期階段。

圖片來(lái)源：Merus官網(wǎng)

       Petosemtamab (MCLA-158)

       MCLA-158抗體，也稱為Petosemtamab，是一種雙特異性抗體，靶向EGFR和LGR5。它臨床前完全采用了類器官模型進(jìn)行藥物篩選，在早期階段利用類器官快速篩選出潛在診斷標(biāo)志物（Biomaker） KRAS突變并獲得FDA批準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)，是目前基于類器官數(shù)據(jù)獲批的領(lǐng)先藥物。

       MCLA-158作為一種強(qiáng)效的癌類器官生長(zhǎng)拮抗劑，在一些癌癥臨床前模型中，它可以阻止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)，包括轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、食管腺癌和胃腺癌。

       MCLA-158于2018年在歐洲國(guó)家獲得了CTA審批與FDA的IND審批，在2023年首次獲得了FDA 授予其用于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者快速通道的資格，目前處于臨床2期，并有望和Keytruda®聯(lián)用開展一項(xiàng)前線臨床3期研究。

       Zenocutuzumab (MCLA-128)

       Zenocutuzumab是一款可以同時(shí)與HER2和HER3受體相結(jié)合的雙特異性抗體，它可以阻止HER2和HER3形成二聚體，從而阻斷神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的信號(hào)傳導(dǎo)，因此它可能對(duì)NRG1陽(yáng)性癌癥特別有效。在臨床前研究中，zenocutuzumab通過(guò)有效地抑制HER2/HER3二聚體的形成，從而抑制致癌信號(hào)通路、遏制腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。此外，這種抗體還具有增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）的作用，從而提高免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷。

       去年7月，zenocutuzumab已獲得美國(guó)FDA的突破性療法認(rèn)定，用于治療先前接受過(guò)系統(tǒng)性治療后仍出現(xiàn)進(jìn)展的晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性NRG1融合陽(yáng)性胰腺癌患者，這些患者沒(méi)有令人滿意的替代治療方案。

       此次突破性療法認(rèn)定的授予得到了正在進(jìn)行中的1/2期臨床試驗(yàn)eNRGy和早期準(zhǔn)入計(jì)劃（EAP）的數(shù)據(jù)支持，這些試驗(yàn)正在評(píng)估zenocutuzumab單藥治療NRG1陽(yáng)性癌癥的安全性和抗腫瘤活性。來(lái)自eNRGy試驗(yàn)和EAP的數(shù)據(jù)在2021年和2022年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上發(fā)布。ASCO摘要顯示，在71名可評(píng)估的NRG1融合陽(yáng)性癌癥患者中，zenocutuzumab達(dá)到34%的客觀緩解率（ORR），中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.1個(gè)月。在非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膽管癌患者中均觀察到緩解病例。

       MCLA-129

       MCLA-129 是一種 ADCC 增強(qiáng)型雙特異性 IgG1 Biclonics®抗體，特異性的靶向 EGFR 和 c-Met，不僅能夠克服 c-Met 信號(hào)依賴性 EGFR-TKI 的耐藥機(jī)制，且與單獨(dú)靶向 EGFR 的藥物相比毒性更低。

       臨床前試驗(yàn)表明，與同為 EGFR/c-Met 雙抗的埃萬(wàn)妥單抗相比，MCLA-129 的 ADCC/ADCP 活性效果相當(dāng)或者更優(yōu)。在 NSCLC 的 I/II 臨床試驗(yàn)中也獲得積極的結(jié)果，RP2D 為每 14 天 1500 mg，目前正在探索多劑量擴(kuò)展隊(duì)列的臨床試驗(yàn)。

       MCLA-129由貝達(dá)藥業(yè)引進(jìn)國(guó)內(nèi)，目前MCLA-129聯(lián)合甲磺酸貝福替尼膠囊用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的1期臨床研究正在進(jìn)行中。

       參考來(lái)源：

1. 企業(yè)官網(wǎng)

2. Camilla De Nardis, Linda J. A.Hendriks et al, A new approach for generating bispecific antibodiesbased on a common light chain format and the stable architecture of human immunoglobulinG1. JBC 2017

3. Antonio Tapia-Galisteo et al. when three is not a crowd: trispecific antibodies for enhanced cancer immunotherapy. Theranostics (2023)