隨著其臨床價(jià)值不斷顯現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞療法逐漸開始用于治療血液癌早期患者。
免疫療法可為既往接受治療后復(fù)發(fā)的血液癌患者帶來長(zhǎng)期緩解，改變了癌癥治療格局。得益于CAR-T等新型療法，這些患者接受單次輸注后，延長(zhǎng)了生命，生活質(zhì)量得以改善，而這在以往是無法想象的。
傳奇生物科技股份有限公司董事長(zhǎng)章方良博士表示：“CAR-T療法這項(xiàng)激動(dòng)人心的技術(shù)為人們帶來了治愈希望，如今我們期望可以造福更多患者。” 傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品已成功治療多發(fā)性骨髓瘤患者。
隨著CAR-T需求日益增長(zhǎng)以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)更廣泛的使用和更早期的治療，制藥企業(yè)也在尋求提升CAR-T生產(chǎn)產(chǎn)能，加快生產(chǎn)周期。目前，CAR-T療法是一種采用患者自身細(xì)胞的個(gè)性化治療方法，其生產(chǎn)耗時(shí)長(zhǎng)且受到嚴(yán)格監(jiān)管。傳奇生物致力于讓CAR-T療法更快惠及患者。
癌癥前線治療
與所有癌癥療法一樣，免疫療法用于早期治療時(shí)療效更佳，此時(shí)癌癥尚未快速擴(kuò)散或生長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)更有可能擊敗癌癥。但這也面臨困境。在臨床試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)性療法 首先應(yīng)用于病情較重的患者，這些患者先前接受成熟療法治療后復(fù)發(fā)，因此治療難度更高。
通過臨床試驗(yàn)增強(qiáng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)新型療法的信心，或可一定程度上解決這一困境。今年4月，基于3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)傳奇生物的CAR-T療法西達(dá)基奧侖賽（商品名：CARVYKTI）用于治療在接受初步治療后復(fù)發(fā)的癌癥患者。
自體CAR-T療法利用癌癥患者的自身免疫細(xì)胞來對(duì)抗癌癥。通過從患者體內(nèi)收集T細(xì)胞，在體外培養(yǎng)，制備CAR-T細(xì)胞。這些白細(xì)胞對(duì)抗病原體做出適應(yīng)性免疫應(yīng)答。
T細(xì)胞分離后進(jìn)行基因改造，使其表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）。CAR可識(shí)別并與癌細(xì)胞表面的特定蛋白（抗原）結(jié)合，使改造后的T細(xì)胞與癌細(xì)胞結(jié)合，從而殺傷癌細(xì)胞。
之后對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，擴(kuò)增到一定數(shù)量，最終回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。這些CAR-T細(xì)胞作為活性藥物，可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞的能力。
從收集免疫細(xì)胞到CAR-T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的整個(gè)過程需要數(shù)周時(shí)間，導(dǎo)致細(xì)胞廠房通量和可治療的患者數(shù)量有限。這一過程對(duì)重癥患者來說周期過長(zhǎng)。章博士稱：“癌癥惡化非常迅速，許多患者等不及” 。
擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模
通過縮短細(xì)胞制備時(shí)間來提升產(chǎn)能，可為更多患者提供CAR-T療法。傳奇生物CEO黃穎博士稱，各個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)仍有改進(jìn)空間。
黃博士表示：“我們正從各個(gè)方面應(yīng)對(duì)這一問題”。首先，自動(dòng)化。傳奇生物計(jì)劃在細(xì)胞改造過程中以機(jī)械臂代替移液等高重復(fù)性人工操作。“機(jī)器可以全天24小時(shí)工作，不會(huì)因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間站立而疲倦。”
其次，使用更大容量的生物反應(yīng)器培養(yǎng)慢病毒，用于患者T細(xì)胞改造。慢病毒用于將嵌合抗原受體轉(zhuǎn)導(dǎo)到T細(xì)胞中。
通常采用1L或5L的搖瓶培養(yǎng)用于CAR-T細(xì)胞開發(fā)的慢病毒，可支持約100人的CAR-T試驗(yàn)。黃博士表示：“但我們希望每年可以治療幾千名患者。”傳奇生物與強(qiáng)生合作開發(fā)了50L生物反應(yīng)器，使用在懸浮液中生長(zhǎng)的細(xì)胞培養(yǎng)慢病毒。“這意味著我們將不必?fù)?dān)心慢病毒短缺或供應(yīng)受限。”
即用型CAR-T細(xì)胞療法
賓夕法尼亞大學(xué)新型細(xì)胞療法研究人員Bruce Levine表示，CAR-T細(xì)胞療法可通過幾十種其他潛在方式治療更多患者。
其中一種方式是，通過分析患者T細(xì)胞的質(zhì)量，預(yù)測(cè)何種特性的細(xì)胞對(duì)治療反應(yīng)更佳。“具有這些特性的T細(xì)胞比例越高，藥物的質(zhì)量就越高，越有可能實(shí)現(xiàn)緩解。”
另一種方式是，尋找無需慢病毒進(jìn)行T細(xì)胞改造的方法。例如，其實(shí)驗(yàn)室使用脂質(zhì)納米粒遞送遺傳物質(zhì)，以增強(qiáng)患者T細(xì)胞功能。Levine表示：“這樣可以實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)納米粒對(duì)T細(xì)胞的特異性靶向。”
與當(dāng)前CAR-T細(xì)胞療法相比，即用型或異體CAR-T細(xì)胞與大多數(shù)藥物一樣可提前生產(chǎn)、儲(chǔ)存和使用，因此可以治療更多的患者。
章博士稱，這種方法面臨一大挑戰(zhàn)。患者的免疫系統(tǒng)會(huì)將這種細(xì)胞識(shí)別為外來物并進(jìn)行攻擊，因此異體療法需要進(jìn)一步改造，避免被免疫系統(tǒng)檢測(cè)，確保有效性和安全性。
章博士表示，異體技術(shù)的發(fā)展需要投入更多時(shí)間和研究，“目前來看，使用患者自體細(xì)胞治療的療效很好。未來任何藥物要至少達(dá)到同等療效，才能與之一較高下。”
傳奇生物的故事
2008年，金斯瑞開始開發(fā)抗體設(shè)計(jì)和抗體工程、體外測(cè)試和體內(nèi)測(cè)試，成功為國(guó)際知名公司開發(fā)藥物抗體?？贵w設(shè)計(jì)和開發(fā)是CAR-T開發(fā)的核心。通過抗體藥物的開發(fā)，金斯瑞積累了技術(shù)，并為CAR-T的開發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。2014年，傳奇生物由金斯瑞內(nèi)部孵化正式成立，起初被稱為 “傳奇項(xiàng)目” 。
傳奇生物成立伊始，即旨在為治療多發(fā)性骨髓瘤尋找細(xì)胞療法，這是一種經(jīng)常復(fù)發(fā)且難以治療的血液癌癥。傳奇生物的團(tuán)隊(duì)為單域抗體藥物生產(chǎn)納米抗體，并使用專有技術(shù)延長(zhǎng)了納米抗體的半衰期。2015年，傳奇的科學(xué)家們聚焦于靶向BCMA的CAR-T療法（cilta-cel）的研發(fā)，使傳奇成為全球首批以BCMA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)CAR-T療法的公司之一。2016年傳奇生物在中國(guó)開始了研究者發(fā)起的試驗(yàn)（IIT），2017年在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上展示了試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2020年6月，傳奇生物以當(dāng)年生物科技板塊融資最高紀(jì)錄在納斯達(dá)克上市。
2022 年，cilta-cel獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤（MM）的末線治療，此后cilta-cel 還相繼在歐洲和日本獲批上市，并于2024年4月進(jìn)一步獲美國(guó)FDA及歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)用于早期復(fù)發(fā)/難治 MM 的治療（2-4L），適用人群顯著擴(kuò)大。
傳奇生物就cilta-cel 治療新診斷 MM 的兩項(xiàng)III期研究正在進(jìn)行中。我們期待創(chuàng)新療法能夠推動(dòng)癌癥治療的邊界，造福更多的患者。
參考資料：
·CAR-T Cells Approach Cancer’s Front Lines
·https://www.scientificamerican.com/custom-media/legend-biotech/car-t-cells-approach-cancers-front-lines/
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