MASH玩家似乎頂住了GLP-1的壓力。

       在此之前，由于替爾泊肽等GLP-1在MASH臨床中展現(xiàn)出過(guò)分優(yōu)秀的數(shù)據(jù)，導(dǎo)致市場(chǎng)擔(dān)心，大部分MASH玩家，可能都要活在GLP-1的陰影之下。

       在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，向來(lái)是弱肉強(qiáng)食。一款療效更好的新機(jī)制藥物的出現(xiàn)，往往會(huì)對(duì)現(xiàn)有選手帶來(lái)毀滅性打擊。Madrigal等MASH核心玩家，也早早領(lǐng)略過(guò)了GLP-1沖擊波，股價(jià)一度大跌超20%。

       而在最新的三季報(bào)發(fā)布后，Madrigal股價(jià)接連上漲超20%，短短兩個(gè)交易日，一掃此前的陰霾。

       股價(jià)大漲一方面是因?yàn)椋琈adrigal的MASH新藥Rezdiffra，在上市的第二個(gè)完整季度銷(xiāo)售額達(dá)6220萬(wàn)美元。這幾乎超出了市場(chǎng)預(yù)期的2倍。此前，市場(chǎng)預(yù)期Rezdiffra的商業(yè)化會(huì)較為坎坷。

       另一方面是因?yàn)镚LP-1的“助攻”。前有禮來(lái)減肥藥銷(xiāo)售額不及預(yù)期，后有諾和諾德MASH三期臨床初步數(shù)據(jù)不理想，這讓市場(chǎng)看到，非GLP-1靶點(diǎn)修復(fù)長(zhǎng)期放量邏輯的可能。

       無(wú)論如何，Madrigal的表現(xiàn)已經(jīng)展示了，MASH這一百億美金市場(chǎng)的爆發(fā)力。當(dāng)然，更激烈的競(jìng)爭(zhēng)也在醞釀之中。

業(yè)績(jī)大爆發(fā)

       Madrigal交出了一份遠(yuǎn)超市場(chǎng)預(yù)期的成績(jī)單。

       如下圖所示，今年上市后第一個(gè)季度Rezdiffra銷(xiāo)售額為1460萬(wàn)美元，第二個(gè)季度銷(xiāo)售額就來(lái)到了6220萬(wàn)美元，幾乎是市場(chǎng)預(yù)期的2倍以上。

       此前，市場(chǎng)普遍預(yù)期其銷(xiāo)售額為3400萬(wàn)美元，Evercore預(yù)期較高，也只有4500萬(wàn)美元。

       Madrigal也直言，這超出了公司預(yù)期。核心是其在美國(guó)獲得了80%的商業(yè)保險(xiǎn)覆蓋，進(jìn)而提前實(shí)現(xiàn)公司預(yù)計(jì)本年度第四季度才會(huì)達(dá)到的里程碑。并且，95%的支付可以接受無(wú)創(chuàng)檢測(cè)而并不要求穿刺活檢診斷，這對(duì)于提高患者依從性幫助極大。

       處方醫(yī)生指標(biāo)方面，此前Madrigal的目標(biāo)是6000名肝病學(xué)家和胃腸病學(xué)家，其中20%的醫(yī)生在第二季度為Rezdiffra開(kāi)了處方，到了第三季度，這一滲透率提升至40%，并且，Madrigal表示每個(gè)處方者開(kāi)出的處方數(shù)量越來(lái)越多。

       這樣的處方滲透率，也體現(xiàn)在其患者數(shù)量方面，由上個(gè)季度的2000名迅速增長(zhǎng)到這個(gè)季度的6800名。

       總而言之，Rezdiffra的業(yè)績(jī)爆發(fā)式增長(zhǎng)，得益于其在商業(yè)化層面的努力。Madrigal首席執(zhí)行官Bill Sibold在三季度業(yè)績(jī)電話會(huì)議上表示，“我們現(xiàn)在已經(jīng)推出六個(gè)月了，我們從處方者那里聽(tīng)到的反饋仍然非常積極”，因?yàn)獒t(yī)生發(fā)現(xiàn)更容易為患者開(kāi)具Rezdiffra。

       除此之外，Madrigal還公開(kāi)“感謝”了諾和諾德，“感謝諾和諾德幫我們教育了MASH市場(chǎng)，把市場(chǎng)關(guān)注度、疾病認(rèn)知度、檢測(cè)率、確診率提起來(lái)。”

       諾和諾德專(zhuān)注于更大的確診和未確診患者群體；

       在司美格魯肽高停藥率之后能留下足夠多的二線患者；

       這個(gè)龐大而未被充分滲透的市場(chǎng)中，顯然有多種機(jī)制來(lái)治療這種具有挑戰(zhàn)性的疾病。我們期待聯(lián)合治療成為治療范式的一部分。事實(shí)上，這已經(jīng)發(fā)生了。目前，大約25%的Rezdiffra患者正在使用Rezdiffra與GLP-1聯(lián)合治療他們的合并癥，如果包括以前使用GLp-1的患者，這一比例可能會(huì)高得多。

       言下之意，MASH一下從GLP-1受害者變成了“受益者”。畢竟，在此之前，市場(chǎng)已經(jīng)預(yù)期大多數(shù)MASH玩家，可能要活在GLP-1的陰影之下。

GLP-1的反向助攻

       就在Madrigal公布業(yè)績(jī)前一天，禮來(lái)發(fā)布了三季報(bào)，替爾泊肽（Zepbound和Mounjaro）增長(zhǎng)不及預(yù)期，公司股價(jià)應(yīng)聲大跌。

       其中，在三季度Mounjaro銷(xiāo)售收入31.1億美元，相較去年同期實(shí)現(xiàn)翻倍增長(zhǎng)，但大幅低于此前預(yù)期的42億美元；Zepbound銷(xiāo)售收入12.6億美元，同樣低于此前分析師預(yù)期的17億美元。

       禮來(lái)將此歸咎為供應(yīng)問(wèn)題，但看起來(lái)市場(chǎng)的悲觀情緒依舊被點(diǎn)燃。

       而在替爾泊肽的增速對(duì)比之下，Madrigal如此提氣的業(yè)績(jī)一出，一掃被GLP-1支配的陰霾，其股價(jià)應(yīng)聲大漲20%。

       這還只是開(kāi)始。由于諾和諾德的不及預(yù)期，次一交易日Madrigal再次大漲23%。短短兩個(gè)交易日，股價(jià)漲幅接近50%。

       11月1日，諾和諾德公布了司美格魯肽（Wegovy）治療MASH的三期臨床ESSENCE研究的初步結(jié)果。

       結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Wegovy在改善肝纖維化的同時(shí)不加重脂肪性肝炎，并在不加重肝纖維化的前提下實(shí)現(xiàn)了脂肪性肝炎的消退。

       具體來(lái)說(shuō)，第72周時(shí)，37%的Wegovy組患者在無(wú)脂肪性肝炎惡化的情況下獲得肝纖維化改善，而安慰劑組這一比例為22.5%；62.9%的Wegovy組患者在無(wú)肝纖維化惡化的情況下實(shí)現(xiàn)脂肪性肝炎消退，而安慰劑組這一比例為34.1%，兩個(gè)終點(diǎn)均具有顯著性。

       37%、62.9%的數(shù)值足夠優(yōu)秀，不過(guò)，ESSENCE研究的安慰劑效應(yīng)“突出”，分別為22.5%和34.1%。經(jīng)過(guò)安慰劑修正后，上述兩個(gè)終點(diǎn)的數(shù)值分別為14.5%、28.8%。

       相比于THRβ和FGF21等其他機(jī)制，Wegovy在改善纖維化終點(diǎn)依然沒(méi)有太大優(yōu)勢(shì)。

       比如Rezdiffra作為T(mén)HR-β激動(dòng)劑在3期臨床中，低劑量組24%、高劑量組26%的患者都實(shí)現(xiàn)了肝臟纖維化的改善，而安慰劑組為14%，高劑量組安慰劑修正后為12%。

       而Akero的FGF21類(lèi)似物Efruxifermin則在2期臨床中，展現(xiàn)出比強(qiáng)悍的纖維化改善能力：75%的患者達(dá)到試驗(yàn)主要終點(diǎn)，安慰劑組為24%，安慰劑修正后依然達(dá)到51%。

       對(duì)于已經(jīng)上市的Rezdiffra來(lái)說(shuō)，一旦司美格魯肽拿出如同替爾泊肽MASH 2期臨床般的亮眼數(shù)據(jù)，其勢(shì)必首當(dāng)其沖。

       而如今，司美格魯肽拿出的數(shù)據(jù)并沒(méi)有比Rezdiffra優(yōu)秀太多。這讓市場(chǎng)松了一口氣，加之Rezdiffra自身的商業(yè)化表現(xiàn)，股價(jià)進(jìn)一步大漲。

       可以說(shuō)，GLP-1的不及預(yù)期，讓Madrigal“躺贏”了。

       當(dāng)然，目前的數(shù)據(jù)只是ESSENCE研究的初步結(jié)果，最終表現(xiàn)還需時(shí)間的驗(yàn)證；Madrigal業(yè)績(jī)爆發(fā)的持久性，也需要時(shí)間的驗(yàn)證。

百億美金市場(chǎng)加速向前

       作為一個(gè)現(xiàn)象級(jí)靶點(diǎn)，GLP-1類(lèi)藥物的潛力遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有釋放完全，除了降糖、減肥適應(yīng)癥，GLP-1還在不斷擴(kuò)張適應(yīng)癥。

       在GLP-1的強(qiáng)大攻勢(shì)下，市場(chǎng)已經(jīng)漸漸形成一個(gè)共識(shí)，那就是很多人要活在GLP-1的陰影之下。

       市場(chǎng)也無(wú)數(shù)次告訴過(guò)我們，這種高度一致的預(yù)期也存在著潛在風(fēng)險(xiǎn)。禮來(lái)三季報(bào)不及預(yù)期之后的下跌，以及Madrigal的“躺贏”就是最新的例證。

       Madrigal的首席執(zhí)行官Bill Sibold表示，必須要承認(rèn)替爾泊肽的競(jìng)爭(zhēng)，但其也對(duì)未來(lái)充滿自信，要自行商業(yè)化，并以Rezdiffra為起點(diǎn)打造一個(gè)MASH帝國(guó)。“沒(méi)有人比我們好，它們都不是藥丸。你問(wèn)病人，他們還有很多其他的東西要吃，添加藥丸比添加另一種注射劑要容易得多。”

       甚至，Madrigal還在業(yè)績(jī)PPT報(bào)告中列舉了一些GLP-1不如Rezdiffra的地方。如下圖所示，Rezdiffra是肝臟導(dǎo)向，耐受性更好，給藥方式更好等等。

       當(dāng)然，支撐Madrigal野心的關(guān)鍵還在于，這是一個(gè)規(guī)?？蛇_(dá)百億美金的藍(lán)海市場(chǎng)。

       首先，MASH患者規(guī)模龐大。盡管其誘因還有待繼續(xù)研究，但肥胖、老齡化毫無(wú)疑問(wèn)是極為重要的誘因?！读~刀》子刊一項(xiàng)針對(duì)全球NAFLD（MASH是該疾病的嚴(yán)重類(lèi)型）流行病學(xué)系統(tǒng)性回顧和薈萃分析顯示，超重和肥胖者（51.6%）明顯高于體重健康或偏低人群（14.4%），50歲以上人群（49.2%）明顯高于50歲以下人群（34.6%）。

       這意味著MASH患者人群并不會(huì)太低。根據(jù)AASLD數(shù)據(jù)，MASH全球患病率高達(dá)5.27%，部分區(qū)域超過(guò)6%。

       其次，患者有著明確的治療需求。因?yàn)榧s20%的MASH患者可能在3-4年時(shí)間內(nèi)，從肝纖維化加重進(jìn)一步發(fā)展成為肝硬化患者，導(dǎo)致肝衰竭等問(wèn)題，并且還有概率致癌。

       肝硬化幾乎不可逆轉(zhuǎn)，肝纖維化組織學(xué)上是可逆的，若對(duì)肝硬化不加以干預(yù)，患者易走向失代償或肝癌。因此，幫助改善纖維化并在患者進(jìn)展為肝硬化之前解決MASH，是非常關(guān)鍵的。

       最后，可觀的藥物定價(jià)。由于目前MASH藥物處于藍(lán)海狀態(tài)，因此全球范圍內(nèi)定價(jià)相對(duì)可觀。Madrigal為Rezdiffra制定的價(jià)格是每年47400美元，這處于市場(chǎng)此前預(yù)期的中上水平。

       此前，頗具影響力的成本監(jiān)管機(jī)構(gòu)Institutefor Clinicaland Economic Review認(rèn)為，該藥物的凈價(jià)格在每年39600美元至50100美元之間，是具有經(jīng)濟(jì)價(jià)值的。

       Evercore的分析師估計(jì)，在現(xiàn)有適應(yīng)癥只能針對(duì)部分MASH患者群體的情況下，Rezdiffra在2030年的全球銷(xiāo)售額可能達(dá)到約26億美元，峰值時(shí)可能達(dá)到55億美元。

       種種因素疊加，使得MASH成為一個(gè)極具誘惑的市場(chǎng)。而今年3月份，Rezdiffra獲批上市，開(kāi)啟MASH元年，也正式拉開(kāi)了這一市場(chǎng)的激烈角逐。

       在治療藥物方面，諸多藥企還在不斷探索。Rezdiffra雖率先上市，但我們對(duì)于MASH的機(jī)制仍在探索，治療藥物機(jī)制較多，必然會(huì)產(chǎn)生更多的變數(shù)。在這個(gè)過(guò)程中，中國(guó)企業(yè)也在深度參與其中，包括中國(guó)生物制藥、歌禮制藥、眾生之遙、東陽(yáng)光藥等藥企，均在MASH領(lǐng)域投入了極大的資源。

       另外，MASH藥物的治療，需要同時(shí)緩解纖維化并降低肝脂肪含量，涉及到的代謝通路復(fù)雜，其最終治療方案可能需要聯(lián)合多個(gè)藥物進(jìn)行治療。就未來(lái)而言，聯(lián)合療法的構(gòu)建，將會(huì)是應(yīng)對(duì)激烈競(jìng)爭(zhēng)的一種方式。

       這也與Madrigal在電話會(huì)上的期待一致，希望聯(lián)合治療成為治療范式的一部分。一旦接受這一現(xiàn)實(shí)，Rezdiffra以及后續(xù)其他MASH藥物，能夠爭(zhēng)取的最大生存空間就是聯(lián)用GLP-1。

       無(wú)論如何，MASH這一百億美金市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)，只會(huì)越來(lái)越激烈。