減肥藥開發(fā)領(lǐng)域如今已經(jīng)成為了一個非常容易波動的修羅場，隨便的風(fēng)吹草動都能造成地動山搖般的影響。不僅股價喜怒無常，動輒可能暴漲暴跌，就連早期臨床數(shù)據(jù)都能在行業(yè)內(nèi)產(chǎn)生重量級的反應(yīng)。

       最近的重要事件是禮來在Q3財報公布后的股價暴跌，以及Viking Therapeutics的GLP-1口服多肽減肥藥VK2735 I期臨床數(shù)據(jù)引發(fā)的巨大反響，包括安進(jìn)在公布抗體-多肽偶聯(lián)物減肥藥MariTide之后對減肥藥領(lǐng)域開發(fā)的影響。然而減肥藥領(lǐng)域真正醞釀的下一個大動作，可能將來自于手握直接挑戰(zhàn)semaglutide和tirzepatide王權(quán)資產(chǎn)的丹麥西蘭制藥。

       西蘭制藥的管線中擁有兩款未來可能出人頭地的減肥候選藥：GLP-1/胰高血糖素雙受體共激動劑survodutide和胰淀素受體激動劑petrelintide（圖1）。它們不僅在機(jī)制上能夠填補(bǔ)目前減肥藥的空白，在實際療效上可能也具備了未來與semaglutide和tirzepatide分庭抗禮的潛力。

圖1. Petrelintide與survodutide化學(xué)結(jié)構(gòu)

       不僅西蘭制藥對于自己的資產(chǎn)抱有很大信心，分析師們也認(rèn)為petrelintide有望成為best-in-class類藥物。唯一的障礙在于，諾和諾德即將撞線的減肥藥管線產(chǎn)品CagriSema中同樣包含胰淀素類似物成分。CagriSema是胰淀素類似物cagrilintide與semaglutide的聯(lián)合療法，而它的優(yōu)勢在于時間，CagriSema很有可能先于petrelintide在2026年之前獲得FDA的批準(zhǔn)并上市。

       胰淀素類似物有望在減重效果上達(dá)到semaglutide和tirzepatide的高度，但它們的耐受性問題可能相對較小，包括惡心、高停藥率和瘦體重?fù)p失方面具有潛在的優(yōu)勢。今年6月，西蘭制藥公布了petrelintide的Ib期頂線結(jié)果，在16周劑量后，平均體重減輕高達(dá)8.6%（經(jīng)安慰劑調(diào)整后為6.9%）。這個結(jié)果優(yōu)于諾和諾德的胰淀素類似物候選藥物cagrilintide ，后者在其II期研究中實現(xiàn)了5.0%的體重減輕。Petrelintide的額外優(yōu)勢在于其在最高測試劑量下仍可耐受，在安全性表現(xiàn)方面遠(yuǎn)高于 cagrilintide的研究結(jié)果。

       西蘭制藥在11月2日至6日在德克薩斯州圣安東尼奧舉行的ObesityWeek

       2024會議上公布了petrelintide更全面的數(shù)據(jù)，并且在11月7日的第三季度財報電話會議上宣稱，petrelintide有朝一日可能會成為現(xiàn)有GLP-1療法的一線替代品。分析師們也一致認(rèn)為petrelintide可能是一個有力的競爭者，希望2025年西蘭制藥公布IIb結(jié)果來坐實petrelinde的優(yōu)勢與潛力。ObesityWeek 2024會議中公布的多次遞增劑量I期試驗數(shù)據(jù)顯示，在16周每周注射一次（劑量分別為2.4mg, 4.8mg和9.0mg）后，平均體重減輕4.8%、8.6%和8.3%，而合并安慰劑組減輕1.7%。

       與此同時，諾和諾德的下一代減肥藥CagriSema的III期臨床REDEFINE 1的結(jié)果將在2024年底之前公布，這可能成為跌宕起伏的2024年減肥藥開發(fā)過程中奏響的最后高潮。REDEFINE 1針對肥胖/超重患者的研究預(yù)計將證明，在試驗的68周研究期的減重率達(dá)到25%，同時還能緩解GLP-1類藥物中出現(xiàn)的耐受性和肌肉損失問題。如果成功，cagrisema可能會在12個月內(nèi)獲得美國批準(zhǔn)。

       盡管CagriSema的成功已成眾望所歸之勢頭，但它也可能提升西蘭制藥成功的概率，因為諾和在開發(fā)CagriSema聯(lián)合療法的同時還在進(jìn)行每周一次2.4mg cagrilintide的單藥的治療研究，西蘭制藥認(rèn)為這可能對其自己的候選藥物產(chǎn)生可靠的read-across。

       西蘭制藥在第三季度財報電話會議中表示，cagrlintide單藥治療有望令他們對petrelinde兩位數(shù)的減重潛力（15%至20%）更有信心。理由是雖然cagrlintide和petrelintide都針對胰淀素受體，但petrelintide具有更長的半衰期和更優(yōu)化的生物利用度。西蘭制藥表示，相對于cagrilintide，更高劑量的 petrelintide應(yīng)該在其IIb期研究中表現(xiàn)出更強(qiáng)的療效，指導(dǎo)其臨床潛力的判斷和III期最佳劑量的設(shè)定。除此之外，西蘭制藥也有可能效法CagriSema，建立起petrelintide和GLP-1藥物的聯(lián)合療法，但不同于CagriSema，潛在的聯(lián)合療法將以petrelintide為主，以少量添加的GLP-1為輔。

       美國銀行分析師在西蘭公布三季度財報的同一天表示，他們預(yù)計petrelintide將主要用于GLP-1不耐受或失敗市場（約占20%的患者），并預(yù)計其年銷售額將達(dá)到80億美元的峰值。

       對于同為哥本哈根的制藥企業(yè)，西蘭制藥在產(chǎn)品準(zhǔn)入的準(zhǔn)備和商業(yè)化運(yùn)作方面，無論資金還是經(jīng)驗，顯然都無法同諾和諾德匹敵，因此他們目前最重要的工作核心就是尋找強(qiáng)有力的合作伙伴，就像與勃林格殷格翰共同開發(fā)survodutide那樣。

       盡管西蘭制藥今年發(fā)行股票籌集了約10億美元，用以支持petrelintide的II期研究，但分析師認(rèn)為以西蘭制藥的體量無法獨(dú)自對抗減肥藥巨頭公司。

       實際上，西蘭制藥對這個問題也有著清醒的認(rèn)識，其首席執(zhí)行官Adam Steensberg 證實，西蘭制藥已于9月開始未雨綢繆地就petrelintide進(jìn)行合作討論，并且對工作進(jìn)展感到滿意。他表示，潛在合作伙伴必須認(rèn)同petrelintide能夠成為未來基礎(chǔ)和一線療法的判斷。Adam

       Steensberg對于目前正在進(jìn)行的談判有些諱莫如深，只暗示稱，petrelintide未來的角色決定了合作伙伴將是一家大型制藥公司，而且目前的top 10制藥企業(yè)中只有一家與petrelintide產(chǎn)生了關(guān)聯(lián)。

       西蘭制藥在開發(fā)其管線產(chǎn)品survodutide的戰(zhàn)略上就選擇了合作開發(fā)，他們的伙伴是勃林格殷格翰。Survodutide同樣是一款具有打破目前市場格局潛力的藥物，是GLP-1/胰高血糖素的雙受體共激動劑，針對肥胖癥和代謝相關(guān)性脂肪型肝炎（MASH），目前處于III期階段。

       西蘭制藥的管線中還有一款I(lǐng)期減肥藥資產(chǎn)dapiglutide（GLP-1/GLP-2雙受體共激動劑），正在針對肥胖癥和炎癥適應(yīng)癥進(jìn)行開發(fā)。可以看出，西蘭制藥的減肥候選藥都采取了不走尋常路的開發(fā)策略，從機(jī)制上看并沒有落入GLP-1的窠臼。Survodutide是GLP-1/胰高血糖素雙受體共激動劑；petrelintide是胰淀素受體激動劑；dapiglutide則是GLP-1/GLP-2雙受體共激動劑，都是目前市場上的空白。

       雖然同樣是尋找合作伙伴，但西蘭制藥將采取與survodutide不同的開發(fā)戰(zhàn)略。西蘭制藥當(dāng)初將survodutide授權(quán)給了勃林格殷格翰，后者承擔(dān)了與該藥物相關(guān)的所有資金，包括研究、開發(fā)以及最終商業(yè)化的費(fèi)用。西蘭制藥在開發(fā)petrelintide的道路上準(zhǔn)備有更多的參與，也獲取更多的收獲，而不僅僅是授權(quán)。由于沒有上市產(chǎn)品，西蘭制藥目前的收入主要來自于授權(quán)以及合作所獲得的進(jìn)項。他們公布的第三季度財報顯示，第三季度虧損達(dá)到2.664億丹麥克朗（3800萬美元）。

       除了肥胖癥和相關(guān)適應(yīng)癥之外，其GLP-2類似物glepaglutide于12月19日已經(jīng)收到FDA關(guān)于該藥物申請上市的完整的回應(yīng)函（CRL），F(xiàn)DA拒絕了此次glepaglutide的上市申請，其針對的是伴有腸衰竭的短腸綜合征。

       參考文獻(xiàn)：

       1. McConaghie, A. Zealand’s Amylin Obesity Drug Could Rival Novo’s - But It Needs A Partner. Scrip. 08. 11. 2024.

       2. Zealand Pharma Announces Financial Results for the First Nine Months of 2024. Zealand Pharma Press Release. Nov. 2024.

       3. Chief executive keeps his cards close to his body about weight loss partner: "I promised myself not to say so much". Med Watch. 08. 11. 2024.