2024年12月23日，華潤集團旗下的生物醫(yī)藥子公司正式宣告，其自主研發(fā)的瑞替普酶（一種重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物，用于注射）已在國內(nèi)成功取得新適應(yīng)癥的上市批準(zhǔn)。此次獲批的新適應(yīng)癥是用于急性缺血性卒中（AIS）患者的溶栓治療。瑞替普酶作為一種高效、便捷的溶栓藥物，為AIS患者提供了新的治療選擇。自2007年首次在中國獲批以來，瑞替普酶主要用于成人由冠狀動脈梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓治療，并取得了顯著的臨床效果。
急性缺血性卒中（AIS）
急性缺血性卒中（AIS）是一種高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率及高死亡率的疾病，對患者的生活質(zhì)量和社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)造成了嚴(yán)重影響。AIS的病理機制主要是由于腦血管阻塞導(dǎo)致局部缺血缺氧，而溶栓治療是目前最主要的治療手段之一。溶栓治療通過藥物溶解血液中的凝塊，恢復(fù)大腦的血液供應(yīng)，從而減輕腦組織的損傷。
在溶栓治療中，阿替普酶是一種常用的藥物，它屬于重組人組織型纖溶酶原激活劑，通過靜脈注射給藥，能夠選擇性地溶解血栓中的纖維蛋白，恢復(fù)血液流動，改善腦部血液循環(huán)。阿替普酶的作用機制是模擬人體自然產(chǎn)生的纖溶酶原激活物，專一作用于血栓中的纖維蛋白，而不影響正常凝血過程。然而，阿替普酶的應(yīng)用也受到一些限制，如治療時間窗的限制、出血風(fēng)險等問題。
除了阿替普酶之外，AIS的溶栓治療方案還包括尿激酶、降纖酶及依達拉奉等藥物。其中，尿激酶通常采取肌肉注射的給藥方式，以其迅速的起效時間和顯著的溶栓效力脫穎而出。它能有效裂解纖維蛋白，從而發(fā)揮預(yù)防血管堵塞的重要作用。降纖酶通過降低血液中的纖維蛋白含量，防止新的血栓形成，同時也有助于溶解現(xiàn)有的微小血栓。依達拉奉則具有抗氧化和抗炎作用，能夠減輕缺血引起的神經(jīng)細胞損傷。
在實際應(yīng)用中，溶栓治療需要密切監(jiān)測患者的出血風(fēng)險，因為這些藥物可能增加出血概率。此外，AIS的治療還需要綜合考慮患者的具體情況，如發(fā)病時間、病情嚴(yán)重程度、合并癥等，以制定個性化的治療方案。因此，尋找更安全、有效、便捷的溶栓藥物一直是醫(yī)學(xué)界的研究熱點。
瑞替普酶作用機制和優(yōu)勢
華潤生物醫(yī)藥研發(fā)的瑞替普酶是第三代溶栓藥物，與阿替普酶同屬于組織型纖溶酶原激活物（t-PA）家族。該藥作用原理是通過賴氨酸殘基精準(zhǔn)錨定于纖維蛋白之上，進而激活與纖維蛋白緊密結(jié)合的纖溶酶原，促使其轉(zhuǎn)化為高效的纖溶酶，以此來實現(xiàn)血栓的有效溶解。 然而，瑞替普酶在結(jié)構(gòu)上進行了優(yōu)化，僅包含天然組織型纖溶酶原激活劑（tPA）對纖維蛋白的高度特異性和酶活性區(qū)域，缺失了與代謝有關(guān)的區(qū)域，使其在體內(nèi)的半衰期大大延長，溶栓作用增強。
瑞替普酶的主要優(yōu)勢在于其更長的半衰期和更強的溶栓效果。由于其半衰期延長，瑞替普酶在體內(nèi)的作用時間更長，能夠持續(xù)發(fā)揮溶栓作用，從而提高治療效果。此外，瑞替普酶無需靜脈滴注給藥，使用方便，能夠更快完成溶栓治療，具有顯著的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。
瑞替普酶臨床表現(xiàn)
瑞替普酶在急性缺血性卒中（AIS）患者的溶栓治療中的臨床數(shù)據(jù)令人振奮。一項多中心、隨機對照、盲態(tài)結(jié)局的研究（NCT05295173）結(jié)果顯示，瑞替普酶在治療AIS方面與阿替普酶相比，不僅達到非劣效標(biāo)準(zhǔn)，而且在統(tǒng)計學(xué)上呈現(xiàn)優(yōu)于阿替普酶的結(jié)果。
該研究納入了發(fā)病4.5小時內(nèi)的AIS患者，比較了瑞替普酶與阿替普酶在主要療效指標(biāo)--獲得良好功能預(yù)后（90天mRS評分0-1分）受試者比例方面的差異。結(jié)果顯示，瑞替普酶治療組與阿替普酶治療組的比值在統(tǒng)計學(xué)上呈現(xiàn)優(yōu)于阿替普酶治療組的結(jié)果。這表明瑞替普酶在治療AIS方面具有更高的療效。
在安全性方面，瑞替普酶治療組癥狀性顱內(nèi)出血、90天內(nèi)嚴(yán)重不良事件、大出血及死亡患者的比例與阿替普酶治療組相比均無統(tǒng)計學(xué)差異。這表明瑞替普酶在治療AIS方面具有與阿替普酶相似的安全性。
此外，另一項由首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院牽頭的"注射用重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物（瑞替普酶）治療急性缺血性卒中（AIS）Ⅱ期臨床試驗"也進一步驗證了瑞替普酶的有效性和安全性。該試驗采用多中心、前瞻性、隨機對照、開放標(biāo)簽、盲法終點的試驗設(shè)計，納入180例受試者，比較了兩種劑量瑞替普酶和標(biāo)準(zhǔn)治療阿替普酶在癥狀出現(xiàn)后4.5小時內(nèi)符合靜脈溶栓（IVT）條件的AIS患者中的安全性和有效性。結(jié)果顯示，瑞替普酶在治療AIS方面具有良好的耐受性和療效。
瑞替普酶價值
瑞替普酶作為一種新型的溶栓藥物，在臨床應(yīng)用上具有廣闊的價值。首先，從市場需求來看，急性缺血性卒中（AIS）是一種高發(fā)病率的疾病，患者數(shù)量龐大。據(jù)統(tǒng)計，中國急性缺血性腦卒中（AIS）的發(fā)病人數(shù)從2017年的323.2萬人增加至2022年的395.0萬人，復(fù)合年增長率為4.1%。預(yù)計這一趨勢將繼續(xù)保持，到2028年，發(fā)病人數(shù)將增加至529.2萬人。根據(jù)最新的市場分析，AIS治療藥物的市場規(guī)模在國內(nèi)已經(jīng)達到了百億元以上。因此，瑞替普酶作為一種高效、安全的溶栓藥物，具有巨大的市場需求。
尿激酶2022年尿激酶銷售額突破10億元，但在溶栓治療中更易出現(xiàn)出血副作用。阿替普酶作為目前最常用的溶栓藥物之一，其銷售額在近年來持續(xù)增長，2023年的銷售額高達15.31億元。然而，由于阿替普酶的價格較高，且存在治療時間窗的限制和出血風(fēng)險等問題，其應(yīng)用受到一定限制。而瑞替普酶具有價格低、產(chǎn)量足、半衰期長、溶栓效果強等優(yōu)勢和特點，有望成為AIS溶栓治療的首選藥物。
此外，瑞替普酶的研發(fā)和生產(chǎn)也符合國家政策導(dǎo)向。近年來，我國政府高度重視醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，加大了對醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)的支持力度。瑞替普酶作為自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物，不僅有助于提高我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力，還能醫(yī)療資源薄弱地區(qū)和少數(shù)民族地區(qū)的患者提供安全且價格合適的醫(yī)療方案。
結(jié)語
華潤生物醫(yī)藥研發(fā)的注射用重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物（瑞替普酶）新適應(yīng)癥的成功獲批，為急性缺血性卒中（AIS）患者提供了新的治療選擇。
參考文獻：
[1] 中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心官網(wǎng)
[2] 華潤生物醫(yī)藥官網(wǎng).
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