2025年1月7日，拜耳公司宣布，其口服雄激素受體抑制劑（ARi）達羅他胺（商品名：諾倍戈®）在國內(nèi)的新適應癥上市申請已提交CDE。此次上報的適應癥為聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者。
轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌
前列腺癌是全球男性第二常見的惡性腫瘤，也是導致男性癌癥相關死亡的主要原因之一。其中，mHSPC是指對內(nèi)分泌治療有效應答的轉(zhuǎn)移性前列腺癌，治療以雄激素剝奪治療（ADT）聯(lián)合其他療法為主。然而，盡管ADT是前列腺癌治療的基礎，但大多數(shù)mHSPC患者最終仍會進展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），導致治療難度大大增加。
傳統(tǒng)療法在治療mHSPC時面臨諸多挑戰(zhàn)。一方面，ADT雖然能夠有效降低體內(nèi)雄激素水平，從而抑制前列腺癌細胞的生長，但長期使用會導致患者體內(nèi)雄激素水平過低，引發(fā)一系列副作用，如骨質(zhì)疏松、性功能障礙等。另一方面，對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，單純ADT治療往往難以有效控制病情進展，需要聯(lián)合其他療法以提高治療效果。
近年來，隨著對前列腺癌發(fā)病機制的深入研究，科學家們逐漸認識到雄激素受體（AR）在前列腺癌發(fā)生和發(fā)展中的關鍵作用。因此，針對AR的新型靶向療法應運而生，為前列腺癌患者帶來了新的治療希望。其中，達羅他胺作為一種口服雄激素受體抑制劑，憑借其獨特的分子結構和強效的AR抑制活性，在前列腺癌治療中展現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢。
達羅他胺作用機制
達羅他胺是一種非甾體雄激素受體抑制劑，具有獨特的化學結構和高AR親和力。它通過特異性結合AR，阻斷雄激素與AR的結合，從而抑制AR的活性和前列腺癌細胞的生長。與傳統(tǒng)的AR抑制劑相比，達羅他胺具有更強的AR抑制活性和更低的血腦屏障透過率，這意味著它能夠在保證治療效果的同時，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。達羅他胺對雄激素受體的親和力是其他雄激素受體抑制劑的8-9倍，能夠更有效地占據(jù)受體結合位點，阻斷雄激素對受體的激活作用。臨床前研究顯示，在以雄激素受體擴增和過表達為特征的CRPC模型中，達羅他胺表現(xiàn)出了更強的抗腫瘤活性。這得益于其獨特的分子結構，使得藥物能夠更有效地抑制癌細胞的生長和增殖。此外，達羅他胺還具有良好的藥物相互作用特性。它與老年患者常用藥物如地高辛、華法林、奧美拉唑等無相互作用，避免了因合并用藥帶來的無藥可用情況。這一特性使得達羅他胺在老年前列腺癌患者中的應用更加廣泛和安全。
臨床效果
達羅他胺在治療mHSPC方面的療效和安全性得到了多項臨床試驗的證實。其中，最為關鍵的是III期ARASENS試驗。這是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的III期研究，旨在評估達羅他胺聯(lián)合ADT和多西他賽治療mHSPC患者的有效性和安全性。
ARASENS試驗共納入1306例首診或復發(fā)的mHSPC患者，按1:1隨機分為兩組：一組接受多西他賽+ADT+達羅他胺治療，另一組接受多西他賽+ADT+安慰劑治療。研究的主要終點是總生存期（OS），次要終點包括至去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的時間、至疼痛進展的時間、至首次出現(xiàn)癥狀性骨骼事件（SSE）的時間以及至首次后續(xù)抗癌治療的時間。
試驗結果顯示，與安慰劑組相比，達羅他胺組患者的死亡風險顯著降低了32.5%。此外，在次要終點方面，達羅他胺組也表現(xiàn)出了一致的獲益。例如，達羅他胺組患者的至CRPC時間、至疼痛進展時間以及至SSE時間均顯著長于安慰劑組。在安全性方面，達羅他胺組的不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似，且未觀察到新的安全信號。
除了ARASENS試驗外，達羅他胺還在不同階段的前列腺癌中進行進一步研究。例如，在mHSPC中進行的另一項III期試驗（ARANOTE）以及評估達羅他胺在復發(fā)風險極高的局限性前列腺癌（DASL-HiCaP）中作為輔助性治療的III期試驗。這些試驗的結果將進一步驗證達羅他胺在前列腺癌治療中的療效和安全性。
達羅他胺市場價值
從病患數(shù)量來看，前列腺癌是全球范圍內(nèi)常見的男性惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球約有140萬男性被診斷患有前列腺癌，其中相當一部分患者屬于mHSPC或nmCRPC階段。在中國市場，前列腺癌的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢，且多數(shù)患者初診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，治療難度較大。因此，達羅他胺等新型雄激素受體抑制劑的市場需求巨大。隨著前列腺癌發(fā)病率的不斷上升和患者對高效、低毒治療方案的迫切需求，達羅他胺市場前景廣闊。作為新一代雄激素受體抑制劑，達羅他胺具有顯著的療效和安全性優(yōu)勢，有望成為前列腺癌治療領域的重要藥物。目前，市場上已有多種雄激素受體抑制劑用于治療前列腺癌，如阿帕他胺和恩扎盧胺等。這些藥物在全球范圍內(nèi)均取得了顯著的銷售業(yè)績。例如，阿帕他胺2020年全球銷售額為7.6億美元，增幅高達128.9%；恩扎盧胺2020年全球銷售額為10.24億美元，增幅22%。然而，與競品藥物相比，達羅他胺具有更強的抗腫瘤活性和更低的副作用發(fā)生率。此外，達羅他胺還在不斷拓展新的適應癥范圍，包括mHSPC、nmCRPC和局限性前列腺癌的輔助治療等。這些優(yōu)勢將使達羅他胺在未來的市場競爭中占據(jù)有利地位。
結語
作為一種新型口服雄激素受體抑制劑，達羅他胺具有顯著的療效和安全性優(yōu)勢，將為mHSPC患者帶來新的治療選擇。隨著臨床試驗的不斷深入和市場推廣力度的加大，達羅他胺有望成為前列腺癌治療領域的重要藥物之一。
參考文獻：
[1] 拜耳公司官網(wǎng)
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