都說鐵打的大藥企，流水的biotech。

       曾幾何時，與處于水深火熱中的biotech相反，在資本寒冬中，海外大藥企逆流而上，開啟了大牛市行情。

       當(dāng)超9成biotech跌跌不休之際，2022年行業(yè)先進(jìn)的20家藥企市值平均增長了5.4%。這不難理解，在市場環(huán)境下行之際，充滿不確定性的小藥企被拋棄，抵御風(fēng)險能力更強(qiáng)的大藥企成為投資者的避風(fēng)港。

       然而，到了2024年，大藥企陣營也發(fā)生了分化。如果盤點全球制藥營收TOP20（截至2024三季度營收TOP20的大藥企）的股價，會發(fā)現(xiàn)，備受期待的大白馬，接二連三的從高位跌落。

       而股價漲幅最高的，則是仍處于轉(zhuǎn)型爬坡階段的梯瓦。

       果然，生物制藥世界最不缺顛覆的故事。那么，這種跌落與逆襲之間，又能夠帶給市場何種啟示？

       / 01 /跌落的白馬

       整體來看，TOP20中，過去一年股價上漲與下跌企業(yè)各占一半。其中，梯瓦、禮來和吉利德是漲幅最高的三家大藥企，拜耳、再生元和諾和諾德則是跌幅前三。

       相比于拜耳因收購孟都山而深陷泥潭，其股價繼2023年下跌30%之后，再探歷史新低，再生元、諾和諾德以及福泰制藥、安進(jìn)等則是先后從高位跌落。

       “我們做錯了什么？”，這可能是一眾尖子生的困惑。

       對于再生元，2024年過于跌宕起伏。上半年其股價不斷上漲，成功突破千億美元門檻，市值最高達(dá)1332億美元；然而，到了下半年畫風(fēng)急轉(zhuǎn)，年底其市值較最高點蒸發(fā)近550億美元。

       對手的進(jìn)擊、Eylea仿制藥的勝利、雙抗接二連三的打擊，讓再生元處在一個極其微妙的階段。

       一方面，憑借兩款爆款藥物，再生元完成了從biotech到big pharma的蛻變，突破千億美元；另一方面，市場雖相信再生元研發(fā)和平臺技術(shù)能力的，但新的百億重磅藥物，哪有那么容易？而再生元被寄予厚望的腫瘤業(yè)務(wù)，并不像自免、眼科那樣光鮮，進(jìn)展也乏善可陳。

       所以，盡管其交出了一份在CEO眼中“強(qiáng)勁增長”的三季報，但市場并不買單，造就了這起550億美元的“慘案”。

       福泰制藥則是因為重磅止痛藥，臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期，股價遭到重創(chuàng)。

       事實上，在宣布非阿片類止痛藥 VX-548臨床結(jié)果前，福泰制藥年內(nèi)上漲超10%。由于VX-548在2期坐骨神經(jīng)痛（LSR）研究中，雖達(dá)到主要終點——即顯著減輕了疼痛，但安慰劑也很強(qiáng)，這樣的數(shù)據(jù)令華爾街大失所望，導(dǎo)致公司市值一夜蒸發(fā)超過150億美元。

       同樣“不及預(yù)期”的，還有減肥藥。

       盡管過去一年，諾和諾德依舊在高歌猛進(jìn)，三季度總營收達(dá)2047.2億克朗，同比增長23%，甚至司美格魯肽若四季度加速沖刺，還有望問鼎“藥王”。

       然而，其股價卻自6月份高點以來連續(xù)下挫，從上半年上漲41%到全年下跌15%。短短數(shù)月，諾和諾德基本面有何劇烈改變？并沒有。

       這背后，核心還是市場對減肥藥的預(yù)期早已打滿，這種情況下，減肥藥幾乎沒有犯錯的空間。

       于是，市場對各家藥企的臨床療效、患者依從性等指標(biāo)的要求越來越高。即便臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好，但如果市場認(rèn)為不達(dá)預(yù)期，股價仍可能遭受重挫。

       諾和諾德也不是孤例。還有安進(jìn)，盡管減肥藥在二期臨床試驗中達(dá)到了預(yù)期效果，但資本市場并不買賬，導(dǎo)致其股價大幅下跌。在7月份創(chuàng)下歷史新高后，轉(zhuǎn)頭向下跌去了20%。

       當(dāng)然，不同于諾和諾德的高增長，對于處在專利懸崖邊際的安進(jìn)來說，預(yù)期過分系于一款尚未臨床成功的藥物，到底是幸運還是不幸，還有待商榷。

       / 02 /逆襲的黑馬

       相較年初的一路飆漲，禮來也未在眾望所歸中成功登頂萬億美元市值，不過其年內(nèi)35%的漲幅，依然有資格傲視一眾大藥企。

       相比于失意者由于臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期，股價大跌，吉利德則是因為其長效HIV療法lenacapavir的亮眼數(shù)據(jù)，而一改股價長期橫盤的頹勢。

       先是6月份，吉利德公布了PURPOSE1試驗數(shù)據(jù)，在頭對頭每日口服PrEP藥物的情況下，lenacapavir在每年注射2針的情況下，實現(xiàn)了0感染。

       隨后，其又在9月份給出PURPOSE 2試驗數(shù)據(jù)，進(jìn)一步證實了lenacapavir的潛力。

       吉利德股價自然應(yīng)聲上漲，6月份至年底漲幅近50%。

       無論禮來還是吉利德的上漲，都算不上逆襲。真正的逆襲者，是以117%漲幅問鼎TOP20榜首的梯瓦。

       過去一年，梯瓦股價翻了一倍多。這背后，是仿制藥巨頭打了一場漂亮的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型“翻身仗”。

       眾所周知，梯瓦作為全球第一的仿制藥企，有過輝煌，但也深陷并購泥潭。危急之際，梯瓦決定換帥并提出了全新的“Pivot to Growth”戰(zhàn)略。

       簡單來說，在創(chuàng)新導(dǎo)向下，梯瓦一方面希望發(fā)揮增長引擎潛力，通過加速強(qiáng)大的創(chuàng)新產(chǎn)品組合，實現(xiàn)短期內(nèi)的增長回歸，并充分發(fā)揮具有前景的生物仿制藥管線；另一方面，鞏固優(yōu)勢地位，專注領(lǐng)先的高質(zhì)量仿制藥產(chǎn)品管線，使其成為可持續(xù)的強(qiáng)大支柱。

       具體到創(chuàng)新領(lǐng)域，梯瓦希望擴(kuò)大其產(chǎn)品管線，專注于“神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)和免疫腫瘤學(xué)的核心治療領(lǐng)域，并希望這部分資產(chǎn)成為潛在FIC或是BCI產(chǎn)品。”

       事實上，梯瓦的創(chuàng)新藥布局早在此前，就已經(jīng)開始初顯實力。2017年，其最早開發(fā)的氘代藥物之一Austedo（安泰坦），獲得FDA批準(zhǔn)治療與亨廷頓舞蹈癥相關(guān)的“舞蹈病癥狀”。

       2020年，安泰坦在國內(nèi)獲批上市，并于次年進(jìn)入醫(yī)保目錄。在梯瓦預(yù)期中，到2027年Austedo的年銷售額將超過25億美元。而早在2022年，在偏頭痛新藥Ajovy、Austedo的發(fā)力下，已經(jīng)在一定程度上彌補(bǔ)了仿制藥市場銷售下降帶來的業(yè)績壓力。

       2024年，梯瓦更是大步邁入創(chuàng)新收獲階段。

       先是5月初，梯瓦與合作伙伴Medincell宣布每月一次皮下給藥TEV-749治療精神分裂三期臨床獲得成功，研究達(dá)到PANSS主要終點，安全性良好，沒有注射后譫妄鎮(zhèn)靜綜合征（PDSS）副作用。

       消息公布后，梯瓦股價大漲13%。

       核心原因在于，基于BEPO技術(shù)平臺，TEV-749可能會成為第一個具有良好安全性的長效奧氮平。2009年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了長效奧氮平注射劑（1月制劑）ZYPREXA RELPREVV。但由于其會引起PDSS，所以在美國，因安全性問題使用有限。

       抗精神病藥長效針劑作為一種給藥方式，能顯著改善藥物依從性，特別是對于不依從服藥的患者?？紤]到精神分裂癥的巨大市場需求，TEV-749的前景可期。

       TEV-749大獲成功之前，梯瓦還宣布了偏頭痛新藥瑞瑪奈珠單抗在華III期研究結(jié)果：經(jīng)12周治療6-17歲患者月偏頭痛天數(shù)和月頭疼天數(shù)較安慰劑顯著降低，并且耐受性良好，無安全性信號。

       此前，瑞瑪奈珠單抗借助“港澳藥械通”政策落地大灣區(qū)，而隨著III期研究完成，梯瓦勢必會加速國內(nèi)上市申報?？紤]到國內(nèi)是全球偏頭痛患病人數(shù)最多的國家，有著龐大且急切的臨床需求，未來瑞瑪奈珠單抗的市場表現(xiàn)同樣值得期待。

       當(dāng)然，2024年梯瓦給予市場最大的驚喜，還在于重磅自免藥物Duvakitug（原名TEV-48574），這也讓市場徹底意識到其創(chuàng)新實力，不容小覷。

       / 03 /創(chuàng)新才是出路

       12月17日，梯瓦、賽諾菲宣布，Duvakitug在臨床2b期研究RELIEVE UCCD中達(dá)到了主要終點，接受Duvakitug治療的潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）患者在第14周時達(dá)成緩解，并展現(xiàn)出BIC的潛力。

       具體來說，在第14周時，分別有36.2%和47.8%的UC患者在接受Duvakitug低劑量和高劑量治療后實現(xiàn)了臨床緩解，而安慰劑組的比例為20.45%。CD患者兩劑量組的緩解率，則分別為26.1%和47.8%，而安慰劑組僅為13%。

       并且，治療效果在各亞組中具有一致性，Duvakitug的總體耐受性也良好。賽諾菲研發(fā)負(fù)責(zé)人稱此次結(jié)果“前所未有”，并補(bǔ)充道：“如果在III期研究中藥效的幅度得以延續(xù)，我們相信這將是一款具有差異化的藥物。”

       賽諾菲、梯瓦計劃與監(jiān)管溝通，啟動III期臨床。毫無疑問，這些積極結(jié)果進(jìn)一步證明了梯瓦創(chuàng)新研發(fā)實力。

       正因此，消息一出，賽諾菲股價上漲超7%，梯瓦則飆升約26%。

       原因無他，UC、CD是兩種最常見的中重度炎癥性腸?。↖BD）類型。IBD常見癥狀是嚴(yán)重腹瀉、疲勞等，極度影響患者生活質(zhì)量，需要得到有效的持續(xù)性治療。

       根據(jù)Prometheus（2023年被默沙東108億美元收購，核心管線為一款靶向TL1A的單抗）財報，IBD在全球影響了500多萬人。由于IBD病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚沒有研究清晰，這導(dǎo)致該疾病一直缺乏有效的治愈手段，只能是緩解癥狀。

       目前，IBD市場在全球約為180億美元，預(yù)計到2030年將增長至約490億美元。

       巨大的未被滿足的臨床需求，凸顯了繼續(xù)開發(fā)IBD新療法的重要性。也正因此，大藥企紛紛入局，TL1A單抗正是其中的潛力新星。

       TL1A全稱為腫瘤壞死因子（TNF）-樣配體1A，近年來備受大藥企的青睞。研究發(fā)現(xiàn)，TL1A在自身免疫性疾病中異常表達(dá)。從作用機(jī)制來看，TL1A通過其DR3受體在腸道炎癥級聯(lián)和纖維化中起關(guān)鍵作用。因此，針對TL1A靶點的藥物有望用于治療UC、CD等多種自免疾病。?

       賽諾菲也正是看中TEV-48574的潛力，于2023年與梯瓦達(dá)成約10億美元的合作，共同開發(fā)并商業(yè)化Duvakitug。

       對于梯瓦來說，一旦Duvakitug成功上市，不僅將為其帶來豐厚回報，更會徹底扭轉(zhuǎn)外界的對其“仿制巨頭”的固有印象。

       如下圖所示，梯瓦已經(jīng)搭建起11條創(chuàng)新藥管線。

       事實上，包括已上市的Ajovy、Austedo及在研的Duvakitug、TEV-749在內(nèi)，一系列創(chuàng)新管線足以形成一個有力的支撐面，更何況后面還有不斷創(chuàng)新管線及生物類似藥正在推進(jìn)。

       此前的仿制困境，對比當(dāng)下的創(chuàng)新局面，反轉(zhuǎn)之間，使得梯瓦摘得了全球大藥企漲幅之冠。

       這也再次告訴我們，創(chuàng)新才是出路。

       / 04 /藥無定數(shù)

       回看這些大藥企2024年的股價表現(xiàn)，不難發(fā)現(xiàn)，當(dāng)市場把預(yù)期抬得過高，眼前的繁華會讓大家忽視背后的風(fēng)險，哪怕概率很低。

       創(chuàng)新藥研發(fā)，自始至終都是一項風(fēng)險高、不確定性高的事業(yè)。即使有著最優(yōu)抗體技術(shù)的再生元，也不能保證自己的爆品成功率。

       而梯瓦的脫穎而出，難免令人感到顛覆。然而，正如前文所說，生物制藥世界最不缺顛覆的故事。

       這種顛覆背后，一方面是因為，創(chuàng)新本就是一場顛覆游戲，這里沒有想當(dāng)然，也沒有不可能，更多是必然與偶然的結(jié)合。

       另一方面，也是更重要的，那就是“標(biāo)簽”的作用。與其直接判斷藥物本身價值，不如看看是誰做的、誰買的，基于這樣的“標(biāo)簽”更易得出新的、被認(rèn)可的結(jié)論。

       只不過，過往無數(shù)案例告訴我們，頂尖的研究人員也無法違背行業(yè)的客觀規(guī)律，頂級的大藥企也無法保證每個項目、每筆交易的成功率。

       這一次，梯瓦則告訴我們，誰說仿制藥企做不到真正的創(chuàng)新？

       正因此，當(dāng)我們回歸創(chuàng)新藥研發(fā)邏輯，就會真正理解，TOP20股價漲與跌的本質(zhì)。當(dāng)下它們交出的成績，無論好壞，都是多年前創(chuàng)新布局的一個結(jié)果；而決定它們3年、5年后如何的關(guān)鍵因素，則是當(dāng)下的布局與投入。

       當(dāng)然，即使是大藥企，也很難隨隨便便成功，這既需要錢、人和策略，更需要前進(jìn)與堅持。更何況，創(chuàng)新本就是一場發(fā)散性競爭。

       藥品研發(fā)并沒有絕 對的中心，核心取決于產(chǎn)品療效。而決定療效的，是不同的原理和技術(shù)路線，沒人可以壟斷、預(yù)設(shè)結(jié)果。

       因為，藥無定數(shù)。