大麻二酚（CBD）是大麻植物中重要的非精神活性成分，近年來(lái)因其抗炎、抗癲癇、抗焦慮等多種藥理活性備受關(guān)注。然而，CBD 的高親脂性導(dǎo)致其水溶性差，口服生物利用度低，且易受肝臟首過(guò)代謝影響，限制了其臨床應(yīng)用。為提高 CBD 療效，研究者通過(guò)制劑技術(shù)創(chuàng)新開(kāi)發(fā)了多種遞送系統(tǒng)和給藥途徑。

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給藥途徑

1、口服給藥

CBD親脂性較高（logP為6.3），在胃腸系統(tǒng)中的溶解性差，僅為12.6 mg/L，其吸收主要集中于小腸，而結(jié)腸吸收較差，吸收窗窄。此外，CBD口服給藥易受肝臟首過(guò)代謝影響，肝提取率高達(dá)65%-70%，首過(guò)效應(yīng)顯著，導(dǎo)致口服生物利用度低，僅為6%。CBD主要在小腸上部吸收而在結(jié)腸吸收較差，通過(guò)胃滯留劑型將藥物釋放限制在胃腸道上部可實(shí)現(xiàn)特異性吸收。研究表明，相較于 CBD 溶液，胃滯留片劑可使AUC顯著增加，Cmax 明顯提升，吸收期延長(zhǎng)且生物利用度大幅提高。該劑型通過(guò)控制 CBD 的釋放速率，既能降低給藥頻率又可提高患者順應(yīng)性，其原理在于利用親水膨脹材料延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間，使藥物在吸收最佳區(qū)域持續(xù)釋放。

2、黏膜給藥

①口腔黏膜給藥。Sativex®作為等量THC與CBD的口腔黏膜噴霧制劑，可通過(guò)噴霧形式實(shí)現(xiàn)藥物經(jīng)口腔黏膜吸收。該給藥方式能有效規(guī)避肝臟首過(guò)效應(yīng)及胃腸道吸收限制，顯著提升生物利用度。研究顯示，當(dāng)CBD給藥劑量為10 mg時(shí)，經(jīng)頰黏膜、舌下及口咽黏膜途徑在受試者體內(nèi)產(chǎn)生的平均AUC值分別為6.8±4.46 μg·h/mL、7.12±4.31 μg·h/mL和8.28±5.32 μg·h/mL，均顯著高于同劑量口服給藥組的6.03±4.9 μg·h/mL。

②鼻腔黏膜給藥。鼻腔黏膜血管豐富且滲透性強(qiáng)，藥物可經(jīng)上皮細(xì)胞直接進(jìn)入體循環(huán)，兼具吸收迅速和規(guī)避首過(guò)代謝的優(yōu)勢(shì)。研究比較CBD-PEG400（純PEG 400溶劑）和 CBD-PEG400-ES（含PEG 400、生理鹽水與乙醇的復(fù)合溶劑）兩種CBD鼻腔制劑，麻醉大鼠模型顯示，兩種制劑均可在給藥后0.5分鐘檢出血漿CBD，10分鐘達(dá)峰。其中CBD-PEG400經(jīng)鼻給藥的絕 對(duì)生物利用度達(dá)140%，顯著高于CBD-PEG400-ES組的46%。

③直腸黏膜給藥。直腸給藥在結(jié)腸炎治療中展現(xiàn)出獨(dú)特潛力。結(jié)腸炎小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明：腹腔注射（10 mg/kg）、口服（20 mg/kg）與直腸給藥（20 mg/kg）三種途徑中，CBD通過(guò)直腸給藥可顯著改善結(jié)腸炎癥指標(biāo)（如降低髓過(guò)氧化物酶活性），其療效與腹腔注射相當(dāng)，而口服給藥在同等劑量下未顯現(xiàn)治療效果。這一發(fā)現(xiàn)提示直腸給藥或?yàn)榻Y(jié)腸炎癥治療的有效替代方案。

3、經(jīng)皮給藥

經(jīng)皮給藥可維持CBD的穩(wěn)定血藥濃度，避免血藥峰谷波動(dòng)并降低毒副作用。研究表明，以凝膠劑形式對(duì)無(wú)毛豚鼠透皮給藥時(shí)，CBD于（15.5±11.7）小時(shí)達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿濃度，并持續(xù)穩(wěn)定釋放48小時(shí)。添加 6%體積分?jǐn)?shù)的二乙二醇單乙基醚作為促滲劑后，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度提升3.7倍。在弗氏佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠模型中，CBD 凝膠劑（0.6~6.2 mg·cm?¹）顯著抑制炎癥反應(yīng)，且在此劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征。針對(duì)多發(fā)性硬化癥，有研究開(kāi)發(fā)了1% CBD 乳膏劑，用于實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型。每日局部給藥可有效抵消EAE 誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。CBD 經(jīng)皮給藥具有依從性高、局部靶向性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，適用于皮膚病、關(guān)節(jié)炎及神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如多發(fā)性硬化癥、脆性 X綜合征）的長(zhǎng)期管理，但因起效較慢，不推薦用于急性疼痛治療。

4、肺部吸入

肺部吸入可規(guī)避肝臟首過(guò)效應(yīng)，實(shí)現(xiàn) CBD 的高效快速吸收。研究表明，吸入含 19.2 mg CBD 的香煙后，3 分鐘即達(dá)血藥峰濃度（110 μg·L?¹），1 小時(shí)后降至 10.2 μg·L?¹，平均生物利用度為 31%。健康志愿者單次吸入 100 mg CBD 的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，男性血藥峰濃度（125.4±95.2 μg·L?¹）顯著高于女性（83.7±48.8 μg·L?¹），個(gè)體差異顯著。與同劑量口服給藥相比，肺部吸入的暴露量（AUC）提升約10 倍，凸顯其快速起效和高效遞送特性。

5、注射給藥

靜脈注射CBD 可完全規(guī)避胃腸道分解與肝臟首過(guò)代謝，顯著提升藥物利用率。有研究在慢性應(yīng)激小鼠模型中對(duì)比了CBD 口服與靜脈注射的藥代動(dòng)力學(xué)差異：口服吸收需 1小時(shí)且生物利用度僅 8.6%，而靜脈注射 10 mg/kg可迅速增強(qiáng)前額皮質(zhì)與海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及突觸素 mRNA 表達(dá)，表現(xiàn)出顯著抗抑郁效應(yīng)，而同等劑量口服給藥未見(jiàn)療效。

遞送系統(tǒng)

1、聚合物顆粒

聚合物顆粒具有控釋特性?xún)?yōu)良、生物相容性高、細(xì)胞毒性低及生物利用度較高等優(yōu)勢(shì)，可作為藥物遞送載體實(shí)現(xiàn)高效包封。聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)和聚ε-已內(nèi)酯（PCL)已被用于植物大麻素的包封。PLGA 是一種可生物降解的功能高分子化合物，廣泛用于納米藥物載體的設(shè)計(jì)。研究顯示，負(fù)載 CBD 的PLGA 納米顆?？娠@著增強(qiáng)其對(duì)卵巢癌細(xì)胞的抗癌活性。該納米顆粒呈球形，平均粒徑為 240 nm，zeta 電位為-16.6±1.2 mV，包封率超過(guò) 95%，且在 90 天內(nèi)保持物理穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)表明，包裹于顆粒中的 CBD在96小時(shí)內(nèi)可實(shí)現(xiàn) 100%釋放。針對(duì)卵巢癌細(xì)胞（SKOV-3）的攝取研究顯示，負(fù)載 CBD的PLGA 納米顆粒對(duì)癌細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度（IC50）顯著低于游離 CBD。PCL 兼具生物相容性、可降解性及緩釋特性。研究表明，負(fù)載 CBD 的PCL 顆粒粒徑適于腸外給藥，最佳載藥量為8%-17%，包封效率較高，且其抗癌活性與游離 CBD效果相當(dāng)。

2、脂基顆粒

脂質(zhì)為兩親性分子，含親水與疏水區(qū)域，可在水溶液中自組裝形成膠體納米粒子。脂質(zhì)基納米遞送系統(tǒng)（LNDS）通過(guò)中性脂質(zhì)改善藥物代謝動(dòng)力學(xué)，延長(zhǎng)半衰期，并促進(jìn)藥物在肝臟、腫瘤等靶組織的富集。其高度環(huán)境適應(yīng)性可維持體內(nèi)穩(wěn)定性，且低細(xì)胞毒性及免疫原性有助于減少免疫刺激反應(yīng)。LNDS 可實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，效率高、成本低，但存在儲(chǔ)存期間脂質(zhì)結(jié)晶導(dǎo)致藥物泄漏、高含水量降低包封率等問(wèn)題。目前通過(guò)優(yōu)化制備工藝和篩選穩(wěn)定劑可提升其穩(wěn)定性與使用壽命。

①脂質(zhì)納米膠囊（LNC）

LNC是由脂質(zhì)材料構(gòu)成的納米囊泡，以中鏈甘油三酯（MCT）為核封裝親脂藥物，表面覆蓋剛性活性劑層以增強(qiáng)穩(wěn)定性。LNC 可調(diào)控藥物釋放速率、提高生物利用度，并通過(guò)脂質(zhì)修飾實(shí)現(xiàn)靶向遞送。實(shí)驗(yàn)表明，負(fù)載 CBD 的LNC 對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（U373MG）具有抑制作用，但其 IC50 值較游離 CBD 有所升高。

②納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)（NLC）

NLC是前沿遞送系統(tǒng)，可保護(hù)藥物免受氧、光、濕度等環(huán)境因素影響。其生物毒性低、穩(wěn)定性高，能減少貯存過(guò)程中的活性成分泄漏。研究顯示，經(jīng)鼻給藥的 CBD-NLC 粒徑小于200 nm，包封率良好，可提高CBD 生物利用度，并緩解化療誘導(dǎo)的小鼠神經(jīng)性疼痛。另有實(shí)驗(yàn)通過(guò)高壓均質(zhì)法制備CBD-NLC，載藥量達(dá)9.8%，包封率為 95.5%，顯著提升了 CBD 利用效率。

③納米乳液（NE）

NE由油、水及表面活性劑經(jīng)高壓均質(zhì)或超聲處理制成，具有熱力學(xué)穩(wěn)定性。研究表明，含維生素E醋酸酯、乙醇和吐溫20的CBD-NE可促進(jìn)腸道吸收并提升血藥濃度。通過(guò)優(yōu)化工藝可實(shí)現(xiàn)半透明 CBD-NE 的規(guī)?；a(chǎn)。此外，基于腰果酚的CBD 納米系統(tǒng)利用其抗氧化特性，可在20℃下穩(wěn)定儲(chǔ)存30天以上。

④自納米乳化給藥系統(tǒng)（SNEDDS）

采用SNEDDS進(jìn)行CBD的遞送，可實(shí)現(xiàn)迅速且均勻的吸收，提高生物利用度。SNEDDS是一種包括脂類(lèi)、表面活性劑和溶劑的混合物，能溶解親脂性的藥物分子。當(dāng)它們與胃腸道的水溶液接觸時(shí)，可自發(fā)的形成熱力學(xué)穩(wěn)定的O/W納米分散體，顆粒的大小為50 nm或更小。該顆粒將親脂性藥物分子截留在脂質(zhì)核心中，增加了CBD的溶解度，并在表面活性劑的幫助下在胃腸道中保持穩(wěn)定。研究表明，與口服CBD粉末相比，CBD-SNEDDS的AUC和cmax 較顯著增加，吸收速度更快。胡椒堿作為一種吸收促進(jìn)劑，可通過(guò)對(duì)細(xì)胞色素P450酶和P-糖蛋白的抑制作用降低藥物的首過(guò)代謝，增強(qiáng)口服藥物的吸收，提高生物利用度。在CBD-SNEDDS中添加胡椒堿可使CBD的AUC提高2.8倍。

3、醇質(zhì)體

醇質(zhì)體由磷脂、高濃度乙醇及水構(gòu)成，可封裝親水/親脂性物質(zhì)，適用于經(jīng)皮給藥。其優(yōu)勢(shì)包括高效滲透、可調(diào)載藥量及生物相容性，但存在成本高、潛在炎癥風(fēng)險(xiǎn)及降解困難等局限。實(shí)驗(yàn)表明，CBD 醇質(zhì)體凝膠可有效抑制卡拉膠誘導(dǎo)的動(dòng)物模型炎癥與水腫。

4、環(huán)糊精包覆

環(huán)糊精為天然環(huán)狀低聚糖，其疏水空腔可增強(qiáng)疏水藥物的穩(wěn)定性、水溶性及生物利用度。研究表明，CBD與環(huán)糊精形成包合物后，水溶性和體外細(xì)胞毒性均得到改善。通過(guò)橋接環(huán)糊精（如辛酸或硫代二丙酸鏈）進(jìn)一步優(yōu)化，CBD水溶性可達(dá)42.38 mg/mL。此外，環(huán)糊精復(fù)合物可增強(qiáng) CBD 清除 ABTS 與DPPH 自由基的能力。

5、其他遞送體系

PTL101 是一種含 CBD 的明膠微丸制劑，其明膠基質(zhì)在胃腸道水環(huán)境中迅速溶解形成微乳體系，可有效改善親脂性CBD 的分散與吸收。研究表明，與 Sativex 相比，單劑量口服 10mg CBD 的PTL101 膠囊顯示出更優(yōu)的藥動(dòng)學(xué)特征，Cmax增加了1.7倍，AUC增加了1.3倍。兩種給藥方式均在3-3.5小時(shí)達(dá)到Tmax，且PTL101膠囊遞送的CBD顯示出約1小時(shí)的吸收延遲。該制劑在兒童難治性癲癇臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出顯著降低癲癇發(fā)作頻率的治療效果，且未觀(guān)察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，證實(shí)其兼具療效優(yōu)勢(shì)與良好安全性。CBD 與川芎嗪形成新型共晶體可提高藥學(xué)穩(wěn)定性與溶解性。以環(huán)糊精、聚合物 KVA64 或介孔硅為載體的 CBD 固體制劑，溶出速率顯著提升且穩(wěn)定性維持 2個(gè)月以上。添加黏附聚合物的 CBD-二氧化硅體系可延長(zhǎng)口腔黏膜停留時(shí)間，減少唾液沖刷導(dǎo)致的藥物損失。將CBD 包封于脂質(zhì)體并通過(guò)口服途徑給藥可有效提升其生物利用度。臨床研究顯示，口服 CBD 脂質(zhì)體在健康受試者中的生物利用度較常規(guī)制劑提升約17倍。在骨關(guān)節(jié)炎犬模型中，20 mg/kg 脂質(zhì)體制劑與 50 mg/kg 常規(guī)制劑具有等效治療效果。

參考資料

[1]劉凱,張靜,何媛,等.大麻二酚臨床療效及遞送系統(tǒng)研究進(jìn)展[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2021,38(12):1361-1372.

[2]謝洋,隋新,李鵬.大麻二酚遞送體系的研究進(jìn)展[J].黑龍江科學(xué),2024,15(06):9-11+15.

作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。