五環(huán)三萜類化合物是一類重要的天然化合物，廣泛存在于水果、蔬菜和藥用植物中，種類繁多，具有廣泛的藥理作用和重要的生物活性，尤其在抗炎、降血糖、抗腫瘤以及抗艾滋病等方面已經(jīng)顯現(xiàn)良好的藥理特性。五環(huán)三萜的結(jié)構(gòu)是由6個(gè)異戊二烯單元連接而成的5個(gè)閉合環(huán)為母體的三萜類化合物，主要以游離形式或與糖結(jié)合成苷的形式廣泛存在于自然界。其包括環(huán)氧、羥基、酮、羰基、雙鍵等官能團(tuán)。五環(huán)三萜類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，具有多種異構(gòu)體。例如，海洋生物中的五環(huán)三萜類化合物主要包括大環(huán)內(nèi)酯、羧酸、環(huán)氧化物、酮等結(jié)構(gòu)，而植物中五環(huán)三萜類化合物則主要包括環(huán)氧、羥基、酮等官能團(tuán)。      

      五環(huán)三萜類化合物的生物合成途徑復(fù)雜多樣，不同類型的五環(huán)三萜類化合物具有不同的生物合成途徑。如植物中的五環(huán)三萜類化合物，其生物合成途徑主要包括了異戊烯基二萜酸途徑和橄欖酰輔酶A途徑。異戊烯基二萜酸途徑主要包括了異戊烯基二萜酸的合成、氧化、裂環(huán)等步驟，而橄欖酰輔酶A途徑則主要包括了橄欖酰輔酶A的合成、羧化、酮化等步驟，此外，五環(huán)三萜類化合物的生物合成還受到光照、溫度、水分等外界環(huán)境因素的影響。五環(huán)三萜按照苷元的不同，可分為齊墩果烷型、羽扇豆烷型、烏蘇烷型、和木栓烷型。

       1、齊墩果烷型

       齊墩果烷型五環(huán)三萜又稱β香樹脂烷型，在植物中分布廣泛，大多以游離、酯苷和氧苷的結(jié)合狀態(tài)存在。該類化合物基本骨架是多氫蒎的五環(huán)母核，其5個(gè)六元環(huán)中A/B、B/C、C/D 環(huán)均為反式，D/E 環(huán)多數(shù)為順式排列，齊墩果烷型上的甲基一般會(huì)與羧基縮合產(chǎn)生內(nèi)酯，也可能會(huì)被氧化成羥基或羧基，其結(jié)構(gòu)式如圖1所示。齊墩果酸、甘草酸和山楂酸等是齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物的典型代表。

       圖1 齊墩果烷型

       齊墩果酸( oleanolic acid)，又稱為土當(dāng)歸酸，大量存在于油橄欖科植物中，不僅具有三萜酸常見的抗腫瘤、抗糖尿病和抗炎等藥理活性，還可以抗口腔病原菌、調(diào)血脂、抗肥胖、保護(hù)血管、保護(hù)神經(jīng)、抗肝脂肪病變和纖維化等。甘草酸( glycyrrhizic acid)，又稱為甘草甜素，不僅是一種天然的食品甜味劑，還具有多種藥效活性，如：抗炎、抗過敏、抗病毒、抗哮喘以及增強(qiáng)免疫功能等，在臨床上用于治療肝炎、氣管炎、胃潰瘍和皮膚病等疾病。研究表明，甘草酸及甘草次酸對(duì)甲型肝炎病毒（HAV）具有抑制活性，甘草酸在日本作為慢性肝炎的治療劑已有 20 多年的歷史，研究認(rèn)為，甘草酸不僅能夠抑制HAV 進(jìn)入肝細(xì)胞，還可以清除體內(nèi)的自由基，防止細(xì)胞氧化損傷，并通過調(diào)節(jié)干擾素（IFN）和 T細(xì)胞來增強(qiáng)機(jī)體免疫能力。甘草酸帶有兩分子葡萄糖醛酸，極性大，不易被透膜吸收，生物利用度低，因此，可以通過水解掉葡萄糖醛酸來提高其生物利用度。

       2、羽扇豆烷型

       羽扇豆烷型五環(huán)三萜多數(shù)以苷元的形式存在，其結(jié)構(gòu)中A、B、C、D環(huán)為六元環(huán)，E環(huán)為五元環(huán)，A/B、B/C、C/D、D/E環(huán)均為反式排列，環(huán)與環(huán)之間相互稠合，且E環(huán)的19位上異丙基以α構(gòu)型取代，羽扇豆烷型三萜又可以再分為基本結(jié)構(gòu)、開環(huán)、成內(nèi)酯、降碳等類型，其結(jié)構(gòu)式如圖2所示，典型化合物包括白樺脂酸、白樺脂醇和羽扇豆醇等。

       圖2 羽扇豆烷型

       白樺脂酸( betulinic acid，BA)，也叫樺木酸，具有抗癌、抗炎和抗氧化等方面的活性。與其他五環(huán)三萜類化合物相比，白樺脂酸在抑制黑色素瘤和抗艾滋病毒方面上發(fā)揮著舉足輕重的作用。BA及其衍生物具有顯著的抗腫瘤和抗病毒作用，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞和病毒均有抑制/殺傷作用。其可通過多種作用機(jī)制直接發(fā)揮抗腫瘤作用，且對(duì)人癌細(xì)胞具有選擇性的細(xì)胞毒性，具有良好的臨床應(yīng)用前景；還可與其他抗腫瘤藥聯(lián)合用藥，通過增強(qiáng)療效或降低毒副作用等方式間接起到抗腫瘤作用。近年來還發(fā)現(xiàn)BA具有免疫和代謝調(diào)節(jié)作用，即具有抗糖尿病、抗高脂血和抗炎等藥理活性，提示BA在治療代謝綜合征方面具有良好的發(fā)展前景。此外，BA還有抗氧化應(yīng)激、鎮(zhèn)痛等其他藥理作用。

       藥理研究表明，白樺脂醇（BE）具有抗炎、抗菌、抗病毒及抗氧化等多種藥理活性；并且BE在神經(jīng)保護(hù)、肝保護(hù)、心血管保護(hù)和皮膚保護(hù)領(lǐng)域顯示出獨(dú)特功效；此外，BE還可通過多途徑、多環(huán)節(jié)及多靶點(diǎn)來阻滯腫瘤細(xì)胞周期，抑制其增殖、遷移和侵襲，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡，進(jìn)而發(fā)揮其廣譜抗腫瘤活性。目前，隨著國內(nèi)外對(duì)BE的研究不斷深入，BE更多的藥理活性不斷被發(fā)現(xiàn)，比如治療糖尿病及并發(fā)癥，抗結(jié)石和殺蟲等。

       3、烏蘇烷型

       烏蘇烷型五環(huán)三萜又稱α香樹脂烷型，此類化合物一般為烏蘇酸衍生物，其結(jié)構(gòu)中有5個(gè)六元環(huán)，A/B、B/C和C/D環(huán)為反式，D/E環(huán)多數(shù)為順式，烏蘇烷型上引入的基團(tuán)多數(shù)在羧基、雙鍵、羥基或個(gè)別位點(diǎn)發(fā)生氧化，其結(jié)構(gòu)式如圖3所示?，F(xiàn)代研究表明，此類化合物具有顯著藥理活性，其中科羅索酸、委陵菜酸、熊果酸和積雪草酸是典型的烏蘇烷型五環(huán)三萜。

       圖3 烏蘇烷型

       積雪草酸是主要來源于積雪草，大量研究證明其具有抗炎、促進(jìn)傷口愈合、抗纖維化、保護(hù)神經(jīng)、抗腫瘤等多種藥理活性，積雪草酸在臨床前實(shí)驗(yàn)中還表現(xiàn)出對(duì)阿爾茨海默病、帕金森病、腦缺血等疾病的治療潛力，具有廣闊的應(yīng)用前景。目前以積雪草酸為主要成分的片劑、軟膏等已作為燒傷、外傷、疤痕疙瘩、硬皮病的有效治療藥物被廣泛使用。積雪草酸除了對(duì)心血管、代謝、消化疾病具有治療潛力外，在神經(jīng)退行性疾病和腫瘤中也具有優(yōu)勢(shì)。體內(nèi)組織分布研究以及大量神經(jīng)退行性疾病的體內(nèi)研究表明，積雪草酸可通過血腦屏障發(fā)揮快速的神經(jīng)保護(hù)作用。積雪草酸骨架的化學(xué)修飾對(duì)其生物活性有很大影響，許多研究表明其衍生物的抗腫瘤活性提高。

       4、木栓烷型

       木栓烷型是由齊墩果烯甲基移位演變得來的，A/B、B/C、C/D環(huán)均為反式，D/E 環(huán)為順式，木栓烷型三萜又可再分為開環(huán)型木栓烷型三萜、降碳類木栓烷型三萜、二聚體類木栓烷型三萜、環(huán)氧型木栓烷型三萜，其結(jié)構(gòu)式如圖4所示。木栓烷型五環(huán)三萜代表化合物有扁塑藤素、雷公藤紅素等。

       圖4 木栓烷型

       扁塑藤素（pristimerin，PM）是抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中藥過山楓的主要藥效物質(zhì)之一，研究顯示，PM 具有廣譜抗腫瘤、抗炎免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性，但其潛在的藥物作用分子機(jī)制仍未得到清晰闡述。雷公藤紅素，又稱南蛇藤素，是從雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. f.）根皮中分離得到的天然產(chǎn)物。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、減肥等藥理作用，還具有治療神經(jīng)退行性疾病和2型糖尿病的作用等。雷公藤紅素含有對(duì)醌甲基（pQM）結(jié)構(gòu)，研究報(bào)道，對(duì)醌甲基可通過π-π堆積、疏水作用、氫鍵和/或共價(jià)加成與DNA或靶蛋白殘基相互作用。因此，雷公藤紅素能夠通過與許多不同的細(xì)胞靶點(diǎn)相互作用而有效對(duì)抗各種人類疾病，如雷公藤紅素 C-20羧基的酰胺化可生成具有良好抗乙肝病毒（HBV）活性的衍生物，它對(duì)HBsAg和 HBeAg分泌的抑制活性最好，此外，雷公藤紅素衍生物對(duì) HBV DNA的復(fù)制同樣具有非常強(qiáng)的抑制作用。       

       參考資料

       [1]丁雯昕,杜柏霖,李嬌,莊春林.五環(huán)三萜類天然產(chǎn)物研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2024,59(5):1163-1175.

       [2]韋春玲,肖瑾,肖珊,等.具有抗菌活性的天然五環(huán)三萜類化合物研究進(jìn)展[J].中成藥,2023,45(04):1231-1240.

       [3]孫興,任娟,詹燕,譚鐳,阮佳,徐超群.白樺脂酸及其衍生物的制備方法和藥理作用研究進(jìn)展[J].中國藥房,2019,30(4):570-576

       [4]劉雪環(huán),劉魯冰,梁曉東,劉慧敏,劉傳國.白樺脂醇的藥理作用及其機(jī)制研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2024,30(9):71-76126

       [5]胡月,謝興亮,盛艷梅.積雪草酸的藥理作用及制劑開發(fā)研究進(jìn)展[J].中成藥,2025,47(2):512-517

       [6]劉國濤,高昊宇,孔明月,等.五環(huán)三萜類化合物的抗肝炎病毒活性研究進(jìn)展[J].河南科學(xué),2023,41(08):1102-1111.      

       作者簡介：@小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證