一、AD藥物長(zhǎng)效革命

　　因?yàn)榛颊咭?guī)模龐大、需要長(zhǎng)期用藥等諸多因素導(dǎo)致，特應(yīng)性皮炎成為藥企必爭(zhēng)之地。據(jù)market us一份報(bào)告預(yù)測(cè)，到2032年，全球特應(yīng)性皮炎治療市場(chǎng)預(yù)計(jì)將達(dá)到245億美元。

　　就目前來看，在這一市場(chǎng)上，度普利尤單抗無疑是最成功的探索者。

　　自問世以來，兼顧療效與安全性的度普利尤當(dāng)看，已經(jīng)極大改善了特應(yīng)性皮炎的治療格局。然而，全球患者仍在渴望新的藥物問世，以獲得更持久反應(yīng)的治療，減少給藥頻率，甚至理想情況下，能夠允許在清除后停止治療且無復(fù)發(fā)。

　　這也是當(dāng)前，各類自免藥物迭代的大趨勢(shì)。過去幾年，全球大小藥企掀起了特應(yīng)性皮炎藥物研發(fā)競(jìng)賽，試圖“圍剿”度普利尤單抗。

　　而在這場(chǎng)AD長(zhǎng)效革命中，OX40抑制劑被寄予厚望。因?yàn)檠芯孔C實(shí)，OX40和OX40L信號(hào)通路在特應(yīng)性皮炎的病理生理學(xué)中扮演著關(guān)鍵角色。

　　OX40機(jī)制的不同之處在于，它并未直接掐斷炎癥效應(yīng)分子和效應(yīng)細(xì)胞的作用，而是通過調(diào)節(jié)異?；罨牟±硇訲細(xì)胞的增殖、活化、記憶形成，抑制了Th1/Th2/Th17/Th22等多種T細(xì)胞介導(dǎo)炎癥應(yīng)答的起始和放大。

　　而且，OX40和OX40L參與了AD的各個(gè)發(fā)病階段，在局部和全身炎癥中都發(fā)揮了關(guān)鍵作用。靶向這條信號(hào)通路能夠更上游地阻斷AD發(fā)病，并減少記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生。所以，市場(chǎng)預(yù)期，這種新療法可能比現(xiàn)有的治療手段更持久，也有機(jī)會(huì)在維持療效的前提下減少給藥的頻率，從而減輕AD患者的治療負(fù)擔(dān)。

　　在早期臨床中，無論是安進(jìn)的OX40單抗Rocatinlimab、還是賽諾菲的OX40L單抗Amlitelimab，作為該靶點(diǎn)領(lǐng)跑者，均顯示出不錯(cuò)的潛力，大多數(shù)AD患者在停藥4個(gè)月至半年后仍能維持較好的治療效果。

　　這也使得市場(chǎng)對(duì)于OX40抑制劑的預(yù)期，不斷升溫。然而，從目前不斷出爐的III期臨床數(shù)據(jù)來看，顛覆沒有那么容易。

　　二、“不及預(yù)期”的FIC

　　OX40終于要登場(chǎng)了。這一早在1987年就被發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)，在經(jīng)歷腫瘤敗局之后，終于在自免領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了三期臨床勝利。

　　安進(jìn)的Rocatinlimab在兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)中再次取得勝利，這驗(yàn)證了OX40的機(jī)制。不出意外，其將成為全球首個(gè)上市的OX40單抗。

　　然而，Rocatinlimab的表現(xiàn)，似乎不能滿足市場(chǎng)對(duì)于“革命”的預(yù)期。

　　作為一款OX40單抗，Rocatinlimab通過選擇性消耗OX40+活化的T細(xì)胞并抑制克隆T細(xì)胞，控制免疫因子驅(qū)動(dòng)。最新的臨床數(shù)據(jù)來自Ignite和Shuttle試驗(yàn)。

　　其中，Ignite試驗(yàn)招募了769名中度至重度濕疹患者，其中包括一定數(shù)量之前接受過生物制劑或JAK抑制劑治療的患者。結(jié)果顯示，治療第24周（每4周一次），低劑量組和高劑量組分別有36.3%和42.3%的患者達(dá)到EASI 75（濕疹面積和嚴(yán)重程度改善指數(shù)），與安慰劑組之間的差異分別為23.4%（p<0.001）和29.5%（p<0.001）。

　　安全性方面，Rocatinlimab組最常見的不良事件（發(fā)生率≥5%）包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)和頭痛。

　　Shuttle試驗(yàn)則招募了746名患者，評(píng)估Rocatinlimab與局部皮質(zhì)類固醇藥物或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)用治療中重度特應(yīng)性皮炎患者的有效性、安全性和耐受性。治療第24周，低劑量組和高劑量組分別有54.1%和52.3%的患者達(dá)到EASI 75，與安慰劑組之間的差異分別為30.4%（p<0.001）和28.7%（p<0.001）。

　　而早在去年9月，安進(jìn)分享了Rocatinlimab三期臨床的首批數(shù)據(jù)。該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，但分析師認(rèn)為數(shù)據(jù)不及度普利尤單抗：接受Rocatinlimab治療的患者中，有19.1%的患者在24周治療后濕疹面積和嚴(yán)重程度改善了75%；而度普利尤單抗試驗(yàn)中，在16周后緩解的患者比例達(dá)36%。

　　非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)來看，Rocatinlimab療效上打不過度普利尤單抗，現(xiàn)有的優(yōu)勢(shì)是每四周一次的給藥周期。這種情況下，Rocatinlimab如何與度普利尤單抗競(jìng)爭(zhēng)？

　　這方面，安進(jìn)全球商業(yè)運(yùn)營(yíng)執(zhí)行副總裁Murdo Gordon認(rèn)為特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)存在未滿足的需求，而具有不同作用機(jī)制的分子Rocatinlimab能夠滿足，當(dāng)時(shí)安進(jìn)相關(guān)負(fù)責(zé)人還引用了患者停止或更換治療的頻率作為證據(jù)。

　　“我們看到醫(yī)生早在患者接受治療后三個(gè)月就做出了相當(dāng)多的轉(zhuǎn)換決定，”Murdo Gordon表示，“即使醫(yī)生沒有做出換藥決定，我們也經(jīng)?？吹交颊咴?2個(gè)月內(nèi)停止治療。”

　　從目前最新的臨床數(shù)據(jù)看，低劑量組的效果較差，但結(jié)果仍比之前的三期試驗(yàn)數(shù)值要高。在海外分析師看來，這些結(jié)果“從視覺上看比之前的數(shù)據(jù)更具說服力”，可能支持Rocatinlimab成為度普利尤單抗之后的二線治療藥物。

　　言下之意，對(duì)于度普利尤單抗來說，這場(chǎng)由OX40領(lǐng)銜的AD革命，更多是虛驚一場(chǎng)。

　　三、未完的競(jìng)賽

　　當(dāng)然，Rocatinlimab為未來針對(duì)OX40/OX40L的療法留下了潛在的改進(jìn)空間。所謂改進(jìn)空間，主要包含三方面。

　　首先便是安全性。

　　作為TNFR超家族成員，OX40靶點(diǎn)抗體天然自帶風(fēng)險(xiǎn)，這類抗體如果引起靶點(diǎn)交聯(lián)，會(huì)短時(shí)內(nèi)極大的激活T細(xì)胞，引起細(xì)胞因子釋放綜合征，嚴(yán)重時(shí)危及生命。

　　也正因此，Rocatinlimab采用選擇性的T細(xì)胞耗竭策略，被OX40后來者視為一個(gè)安全性的潛在風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。

　　從Rocatinlimab臨床看，部分患者發(fā)生了發(fā)熱等副作用。一定程度上說明，OX40抗體還是有一定系統(tǒng)性激活作用。因?yàn)槠渥饔脵C(jī)制中存在這樣的隱患，雖然分子的ADCC功能增強(qiáng)，來消耗T細(xì)胞，但也同樣給OX40提供了一定交聯(lián)信號(hào)，使得T細(xì)胞在一定程度上得到激活，從而引發(fā)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、炎癥等副作用。

　　相比之下，賽諾菲的Amlitelimab披露的臨床數(shù)據(jù)中，未觀察到不良事件如發(fā)燒或發(fā)冷、口腔潰瘍或結(jié)膜炎等。因?yàn)镺X40L抗體結(jié)合OX40L阻斷OX40通路，并不殺傷病人的活化T細(xì)胞，不會(huì)出現(xiàn)系統(tǒng)性激活T細(xì)胞的副作用。

　　后來者中，如創(chuàng)響生物通過抗體工程技術(shù)降低了IMG-007的Fcγ受體的結(jié)合能力，這不僅可以減少體內(nèi)交聯(lián)風(fēng)險(xiǎn)，減少效應(yīng)細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子分泌，同時(shí)去除包括ADCC在內(nèi)的Fc效應(yīng)功能，避免長(zhǎng)期清除OX40表達(dá)的靶細(xì)胞，從而提升安全性。

　　其次是給藥周期。

　　盡管Rocatinlimab相比度普利尤單抗，將給藥周期從兩周一次提升為四周一次，但這并不是終點(diǎn)。

　　目前來看，創(chuàng)響生物IMG-007的Fc區(qū)經(jīng)過生物工程改造，延長(zhǎng)半衰期，其在AD患者中的2a期試驗(yàn)，顯示出平均34.7天的半衰期，這使得其有可能每12周或更低的頻率給藥一次。

　　Astria的臨床前OX40單抗，則期望使用半衰期延長(zhǎng)技術(shù)，將STAR-0310給藥時(shí)間延長(zhǎng)至2-3月一次。

　　可以說，后來者們正在將長(zhǎng)效進(jìn)行到底。

　　除了提高依從性，療效提高也至關(guān)重要，特別是在目前OX40等熱門靶點(diǎn)的療效并沒有顯著提升的背景下。

　　非頭對(duì)頭試驗(yàn)中，Amlitelimab的臨床療效也不及度普利尤單抗，優(yōu)點(diǎn)在于給藥周期延長(zhǎng)。在去年披露的STREAM-AD的第2階段研究中，第2部分研究結(jié)果顯示Amlitelimab具有長(zhǎng)期停藥后仍長(zhǎng)期保持療效的潛力，支持更低頻率即每12周一次的給藥方案。這可能為AD患者治療帶來重要的獲益。

　　對(duì)于手握度普利尤單抗的賽諾菲來說，下場(chǎng)開發(fā)OX40L單抗，一定不是為了左右手互搏。除了直面同類競(jìng)品，努力做出差異化區(qū)分想必才是核心策略。

　　狙擊與被狙擊，競(jìng)爭(zhēng)與追趕，這注定是特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)的常態(tài)。

　　不僅是OX40/OX40L單抗，這場(chǎng)狙擊度普利尤單抗的競(jìng)賽，還包括JAK抑制劑、IL-13抑制劑等等，它們也正在圍繞上述三方面，大做文章。

　　面對(duì)百億美元市場(chǎng)的誘惑，后來者們正在用盡渾身解數(shù)。即使不能顛覆度普利尤單抗，也要打造屬于自己的優(yōu)勢(shì)，分得一杯羹。

　　那么，未來誰能將特應(yīng)性皮炎治療帶入一個(gè)新紀(jì)元？