在制藥領(lǐng)域，制藥用水堪稱藥品生產(chǎn)的“生命之源”。它廣泛應(yīng)用于藥品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)，從原料藥的提取、制劑的配制到生產(chǎn)設(shè)備的清洗等，其質(zhì)量直接關(guān)系到藥品的安全性、有效性和穩(wěn)定性。而對制藥用水進行科學(xué)合理的監(jiān)測，通過明確監(jiān)測指標與頻率，是確保其質(zhì)量達標的核心環(huán)節(jié)。本文將深入探討制藥用水的監(jiān)測指標與頻率，以保障藥品質(zhì)量安全。
水是制藥工業(yè)中應(yīng)用最廣泛的工藝原料，貫穿于藥品生產(chǎn)全過程，包括作為藥品的組成成分、溶劑、稀釋劑以及用于設(shè)備和容器的清洗等。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）（2010年修訂）》規(guī)定制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。此外，2023年發(fā)布的新版GMP指南針也對制藥用水提出了更為全面和細致的要求，旨在確保制藥用水的質(zhì)量得到有效控制。
一、制藥用水的類型及特點
制藥用水根據(jù)其質(zhì)量和用途不同，主要分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。飲用水為天然水經(jīng)凈化處理所得，可作為藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水。純化水是飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備而成的制藥用水，不含任何附加劑，可用于配制普通藥物制劑。注射用水則是純化水經(jīng)蒸餾所得，應(yīng)符合細菌內(nèi)毒素試驗要求，主要用于配制注射劑。滅菌注射用水是注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。不同類型的制藥用水，因其制備工藝和用途的差異，所要求的監(jiān)測指標和頻率也有所不同。
二、制藥用水的常用監(jiān)測指標
（1）物理指標
●電導(dǎo)率
反映水中離子濃度的大小，是衡量制藥用水純度的重要指標之一。電導(dǎo)率過高，說明水中離子雜質(zhì)較多，可能影響藥品質(zhì)量。例如純化水的電導(dǎo)率在25 ℃時一般不得超過5.1 μS/cm。
●pH值
合適的pH值范圍有助于維持藥品的化學(xué)穩(wěn)定性。不同類型的制藥用水pH值要求有所差異，如純化水的pH值應(yīng)為5.0-7.0。
（2）化學(xué)指標
●重金屬含量
重金屬如鉛、汞、鎘、鉻等在人體內(nèi)蓄積會產(chǎn)生嚴重的毒性作用。制藥用水中對重金屬的含量有嚴格限制，如每1 L純化水中重金屬含量以鉛計算不得超過0.5 μg。
●氯化物、硫酸鹽與鈣鹽
這些離子的存在可能影響藥物的穩(wěn)定性或產(chǎn)生不良反應(yīng)。藥典規(guī)定了相應(yīng)的限量標準，確保其含量在安全范圍內(nèi)。
●氨
氨的存在可能影響藥品的酸堿度和穩(wěn)定性。制藥用水中氨的含量需嚴格控制，如純化水中氨含量不得超過0.00002%。
（3）微生物指標
●微生物限度
包括細菌、霉菌和酵母菌的計數(shù)。微生物在制藥用水中生長繁殖，可能污染藥品，導(dǎo)致藥品變質(zhì)、失效，甚至引發(fā)嚴重的醫(yī)療事故。例如純化水的微生物限度每1 ml不得過100 cfu。
●細菌內(nèi)毒素
細菌內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細胞壁的脂多糖，可引起發(fā)熱、休克等不良反應(yīng)。對于注射用水，細菌內(nèi)毒素的檢測至關(guān)重要，一般要求每1 ml中內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.25 EU。
三、制藥用水的監(jiān)測頻率
（1）日常監(jiān)測
●飲用水
對于作為制藥用水水源的飲用水，每日應(yīng)監(jiān)測其酸堿度、余氯含量等基本指標，以確保水源的穩(wěn)定性。每周至少進行一次全面的微生物限度檢測，以及電導(dǎo)率、重金屬等化學(xué)指標的抽檢，及時發(fā)現(xiàn)水源可能存在的污染問題。
●純化水
純化水系統(tǒng)在運行過程中，應(yīng)每2-4小時監(jiān)測一次電導(dǎo)率、pH值等物理指標，實時掌握水質(zhì)變化情況。微生物限度檢測至少每周進行一次，確保微生物數(shù)量在可控范圍內(nèi)?；瘜W(xué)指標如重金屬、氯化物等可每月進行一次全面檢測，保證水質(zhì)符合純化水質(zhì)量標準。
純化水取樣監(jiān)測項目及頻率表（圖片來源：GMP指南）
當(dāng)前，國際上的普遍做法是對純化水系統(tǒng)的關(guān)鍵使用點（即供水用于原料、直接與產(chǎn)品接觸或用于最終漂洗的地點）和非關(guān)鍵使用點均實施不同的監(jiān)測計劃。例如，ISPE的《良好規(guī)范指南：制藥用水、蒸汽、氣體的取樣》中明確了在PQ階段2和PQ階段3（其中PQ階段3也可作為日常監(jiān)測計劃的參考）下，關(guān)鍵使用點與非關(guān)鍵使用點應(yīng)采取的不同監(jiān)測頻率。
純化水的監(jiān)測及頻率（圖片來源：GMP辦公室）
●注射用水
2025年版《中國藥典》[1]注射用水檢測指標共有9項，分別是：性狀、pH值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機碳、細菌內(nèi)毒素、微生物限度。由于注射用水直接用于注射劑的配制，對其質(zhì)量要求極高。每小時需監(jiān)測電導(dǎo)率、pH值等物理指標，確保水質(zhì)穩(wěn)定。微生物限度和細菌內(nèi)毒素檢測應(yīng)每天進行，保證注射用水的無菌和無熱原性?；瘜W(xué)指標的全面檢測每半月進行一次，嚴格把控注射用水的質(zhì)量。
注射用水取樣監(jiān)測項目及頻率表（圖片來源：GMP指南）
（2）定期監(jiān)測
●系統(tǒng)驗證期間
制藥用水系統(tǒng)初次投入使用、進行重大維修或改造后，需進行全面的系統(tǒng)驗證。在此期間，應(yīng)增加監(jiān)測頻率，對各項指標進行連續(xù)、頻繁的檢測，以確認系統(tǒng)的穩(wěn)定性和可靠性。通常情況下，在系統(tǒng)驗證的前兩周，每天都要對所有監(jiān)測指標進行檢測，后續(xù)可根據(jù)驗證情況逐漸調(diào)整監(jiān)測頻率。
●長期穩(wěn)定性監(jiān)測
為考察制藥用水系統(tǒng)的長期運行情況，每季度或每半年應(yīng)進行一次長期穩(wěn)定性監(jiān)測。監(jiān)測內(nèi)容涵蓋所有的監(jiān)測指標，通過對長期數(shù)據(jù)的分析，評估系統(tǒng)的運行狀況和水質(zhì)變化趨勢，及時發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量風(fēng)險[2]。
（3）特殊情況監(jiān)測
當(dāng)制藥用水系統(tǒng)出現(xiàn)故障、維修、更換部件或水源受到污染等特殊情況時，應(yīng)立即增加監(jiān)測頻率，對水質(zhì)進行全面檢測。在采取相應(yīng)的糾正措施后，持續(xù)監(jiān)測水質(zhì)，直至各項指標恢復(fù)正常并穩(wěn)定運行，確保制藥用水的質(zhì)量不受影響。
四、不同國家和地區(qū)的監(jiān)測指標與頻率
不同國家和地區(qū)都會根據(jù)各自的藥典標準和法規(guī)，對制藥用水進行嚴格的監(jiān)測和控制，以確保藥品的質(zhì)量和安全。此外，不同國家和地區(qū)的藥典對制藥用水有不同的分類和質(zhì)量也有要求，具體的監(jiān)測指標主要包括微生物指標[3]、化學(xué)污染物、物理性質(zhì)等，而監(jiān)測頻率則會根據(jù)不同類型的制藥用水和生產(chǎn)過程的需求有所不同，具體如下：
不同國家和地區(qū)對于制藥用水的監(jiān)測對比情況（圖片來源：作者繪制）
總結(jié)
制藥用水的監(jiān)測指標與頻率是一個復(fù)雜而嚴謹?shù)捏w系，需要制藥企業(yè)高度重視并嚴格執(zhí)行。盡管不同國家和地區(qū)對制藥用水的監(jiān)測指標和頻率要求雖然存在一些差異，但總體上遵循相似的原則，例如都需要對電導(dǎo)率、pH值等化學(xué)指標；細菌內(nèi)毒素等微生物指標進行定期監(jiān)測。因此，準確、及時地掌握制藥用水的質(zhì)量狀況，能夠有效預(yù)防藥品生產(chǎn)過程中的污染和變質(zhì)風(fēng)險，確保藥品的有效性和穩(wěn)定性。
除此之外，符合法規(guī)要求的監(jiān)測也是制藥企業(yè)合規(guī)生產(chǎn)的必要條件，有助于企業(yè)避免因藥品質(zhì)量問題引發(fā)的嚴重后果，維護企業(yè)的聲譽和市場競爭力。總的來說，嚴格按照規(guī)定的監(jiān)測指標與頻率對制藥用水進行監(jiān)測，是保障藥品質(zhì)量安全的基礎(chǔ)。
參考資料：
[1] 中國藥典委員會, www.chp.org.cn.
[2] 游小杰,顏若曦.制藥用水系統(tǒng)現(xiàn)場檢查的問題分析[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2025,40(1):211-214.
[3] 范一靈,李瓊瓊,王培恩,等.制藥用水及受控環(huán)境中寡營養(yǎng)微生物的生物負載監(jiān)測[J].藥物分析雜志,2024,44(11):1899-1908.
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