2025年4月21日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）公示顯示，百奧泰生物制藥股份有限公司1類創(chuàng)新藥注射用BAT7111獲得臨床試驗批準，適應癥為晚期實體瘤。作為全球僅有的兩款進入臨床階段的PD-1/4-1BB雙特異性抗體藥物之一，BAT7111的獲批標志著腫瘤免疫治療領(lǐng)域在雙靶點協(xié)同創(chuàng)新方面取得重要進展，對推動新型抗腫瘤藥物研發(fā)具有里程碑意義。
一、創(chuàng)新分子設(shè)計：基于結(jié)構(gòu)生物學的精準靶點調(diào)控
BAT7111采用獨特的雙特異性抗體架構(gòu)，由重組人源化抗程序性死亡受體1（PD-1）抗體與全人源4-1BB單域抗體（納米抗體）構(gòu)成。這種設(shè)計突破了傳統(tǒng)單克隆抗體的作用局限，實現(xiàn)了對腫瘤免疫逃逸機制的雙重干預。
從分子作用機制來看，PD-1作為重要的免疫檢查點蛋白，通過與腫瘤細胞表面的配體PD-L1結(jié)合，抑制T細胞的活化與增殖，導致腫瘤免疫逃逸。而4-1BB（CD137）屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，作為共刺激分子，其激活后可通過TRAF2/3等信號通路，促進T細胞的增殖、存活及細胞毒性作用，同時增強樹突狀細胞的抗原呈遞功能。BAT7111通過同時阻斷PD-1/PD-L1抑制信號和激活4-1BB共刺激信號，實現(xiàn)"解除免疫抑制"與"增強免疫應答"的協(xié)同效應。
在藥物設(shè)計層面，BAT7111的關(guān)鍵創(chuàng)新在于差異化親和力調(diào)控。研究表明，過度激活4-1BB可能引發(fā)細胞因子釋放綜合征（CRS）等嚴重不良反應。通過結(jié)構(gòu)生物學指導的分子優(yōu)化，BAT7111對PD-1與4-1BB的親和力進行精確調(diào)控，使其優(yōu)先結(jié)合腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）表面高表達的PD-1，降低系統(tǒng)性4-1BB激活風險。同時，全人源4-1BB單域抗體的應用，利用其分子量?。s15kDa）、組織穿透性強、免疫原性低的特性，增強藥物在腫瘤微環(huán)境中的富集效率，進一步提升治療窗。
二、臨床價值：破解現(xiàn)有免疫治療困境的新策略
當前，PD-1/PD-L1抑制劑已成為多種實體瘤的標準治療手段，但臨床應用中仍面臨顯著挑戰(zhàn)：其一，原發(fā)性耐藥問題普遍存在，約30%-50%的患者對單藥治療無響應；其二，繼發(fā)性耐藥導致疾病進展，總體客觀緩解率（ORR）僅20%-40%。此外，長期使用還可能引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAEs），影響患者生存質(zhì)量。
BAT7111的雙靶點作用機制為解決上述問題提供了新思路。臨床前研究顯示，在多種腫瘤小鼠模型中，PD-1/4-1BB雙特異性抗體能夠有效激活耗竭的T細胞，恢復其腫瘤殺傷功能。同時，通過選擇性激活腫瘤微環(huán)境中的4-1BB信號，可避免全身性免疫激活帶來的毒性反應。在黑色素瘤小鼠模型實驗中，該類雙抗藥物不僅顯著抑制腫瘤生長，還誘導了腫瘤浸潤CD8+ T細胞的增殖和記憶性T細胞的產(chǎn)生，為實現(xiàn)長期抗腫瘤效應提供了理論依據(jù)。
值得注意的是，此次獲批的臨床試驗將重點評估BAT7111在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性及初步有效性。研究將采用劑量遞增與擴展設(shè)計，通過藥代動力學（PK）和藥效動力學（PD）分析，確定最佳劑量方案，并探索生物標志物指導下的精準治療策略。
三、行業(yè)格局：雙抗賽道的技術(shù)突破與競爭態(tài)勢
在全球PD-1/4-1BB雙特異性抗體研發(fā)領(lǐng)域，目前僅有兩款藥物進入臨床階段。除百奧泰的BAT7111外，另一款為Adimab、禮來與信達生物合作開發(fā)的IBI319，該藥物于2021年1月啟動I期臨床試驗，但尚未公布詳細的臨床數(shù)據(jù)。此次BAT7111的獲批，標志著百奧泰在該細分賽道取得領(lǐng)先優(yōu)勢。
從行業(yè)發(fā)展趨勢來看，雙特異性抗體已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研發(fā)熱點。與單克隆抗體相比，雙抗藥物能夠通過多靶點協(xié)同作用，實現(xiàn)更精準的免疫調(diào)控，同時降低耐藥風險。根據(jù)GlobalData數(shù)據(jù)，全球雙特異性抗體管線數(shù)量已從2018年的約150條增長至2024年的超過600條，年復合增長率達30%。
然而，雙抗藥物的研發(fā)仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化、生產(chǎn)工藝復雜性、安全性評價等。百奧泰在BAT7111的開發(fā)過程中，通過創(chuàng)新的抗體工程技術(shù)平臺，成功解決了雙抗分子的穩(wěn)定性和表達效率問題，并建立了完善的質(zhì)量控制體系。未來，隨著更多同類產(chǎn)品進入臨床，如何通過差異化設(shè)計和臨床研究策略建立競爭優(yōu)勢，將成為企業(yè)面臨的重要課題。
結(jié)語：
百奧泰PD-1/4-1BB雙特異性抗體獲批臨床，不僅是中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新能力的重要體現(xiàn)，更為全球腫瘤免疫治療帶來新的發(fā)展機遇。該藥物的臨床研究進展，將為雙靶點免疫治療策略提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)支持，有望推動腫瘤治療從單一靶點向多靶點協(xié)同治療的范式轉(zhuǎn)變。后續(xù)的臨床試驗結(jié)果，值得整個醫(yī)藥行業(yè)密切關(guān)注。
主要參考文獻：
1.CDE官網(wǎng)藥品批準證明文件
2.百奧泰生物制藥股份有限公司公告
3.Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-64.
4.Taube JM, et al. Colocalization of PD-1 and 4-1BB on tumor-infiltrating lymphocytes in human non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2016;22(11):2754-65.
5.GlobalData. Bispecific Antibody Pipeline Analysis 2024.
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