過(guò)去25年，自身免疫性疾病治療領(lǐng)域經(jīng)歷了從廣譜抗炎到靶向精準(zhǔn)調(diào)控的深刻變革（圖1）。以腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑（如英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗）為代表的細(xì)胞因子信號(hào)調(diào)節(jié)藥物，奠定了免疫治療創(chuàng)新的基石，并成為多適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)療法。近年來(lái)，隨著白細(xì)胞介素（IL）家族抑制劑、JAK/TYK2激酶抑制劑及新興靶點(diǎn)的崛起，行業(yè)正加速向精準(zhǔn)化與多樣化邁進(jìn)。全球自身免疫藥物市場(chǎng)已穩(wěn)居第二大治療領(lǐng)域，2024年TOP100暢銷(xiāo)藥中自免藥物占比15款，總銷(xiāo)售額達(dá)829.5億美元。本文將深入分析當(dāng)前靶點(diǎn)格局、跨疾病影響及未來(lái)創(chuàng)新方向。

       圖1.自身免疫性疾病機(jī)制的模式圖[2]

       1、治療靶點(diǎn)前景：從傳統(tǒng)核心到新興路徑的擴(kuò)展

       自 2020 年以來(lái)，已推出 4 種針對(duì)自身免疫性疾病的 first-in-class 藥物，其中 3 種針對(duì)皮膚病適應(yīng)癥中的上皮屏障功能障礙和炎癥（IL-13、IL-31 和 IL-36 抑制劑）。第四種也在皮膚病學(xué)中，是一種酪氨酸激酶 2 （TYK2） 抑制劑，可調(diào)節(jié) IL-12 和 IL-23 等細(xì)胞因子下游的信號(hào)傳導(dǎo)。在分析的 92 個(gè)治療靶點(diǎn)中，正在研究的自免藥物數(shù)量從 2020 年的 131 種增加到 2024 年的 193 種（+47%）（圖2）。

       TNF超家族與IL家族的持續(xù)主導(dǎo)

       盡管TNFα抑制劑仍是基石，但靶向TNF超家族其他成員（如OX40、TL1A、BLyS/BAFF）的療法正快速推進(jìn)。2020年僅CD40/CD40L軸處于III期，而2024年TL1A、RANK等靶點(diǎn)藥物已進(jìn)入關(guān)鍵試驗(yàn)階段，其中TL1A抑制劑在克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎中展現(xiàn)出潛力。

       IL家族則通過(guò)選擇性增強(qiáng)（如IL-17A/F雙靶點(diǎn)抑制劑）、長(zhǎng)效化（如GSK的IL-5抑制劑depemokimab）及口服小分子（如禮來(lái)的IL-17口服藥）實(shí)現(xiàn)迭代創(chuàng)新。IL-4、IL-33、IL-18等靶點(diǎn)的首 創(chuàng)新藥（first-in-class）成為新焦點(diǎn)，而IRAK4因可同時(shí)抑制IL-1家族和Toll樣受體信號(hào)，被視為多疾病干預(yù)的關(guān)鍵靶點(diǎn)（圖2）。

       圖2.自免在研管線(xiàn)及產(chǎn)品[1]

       下游激酶與聯(lián)合療法的突破

       JAK抑制劑雖在風(fēng)濕病等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用（圖2），但其對(duì)造血系統(tǒng)的副作用促使行業(yè)轉(zhuǎn)向更具選擇性的TYK2抑制劑。例如，百時(shí)美施貴寶的TYK2抑制劑Sotyktu通過(guò)調(diào)節(jié)IL-12/23通路，在銀屑病中展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)JAK抑制劑的耐受性。聯(lián)合策略（如IL-17+TNF雙靶向、JAK/TYK2雙激酶抑制劑）進(jìn)一步拓寬治療窗口，尤其在銀屑病和克羅恩病中取得進(jìn)展。

       2型炎癥性疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)

       針對(duì)特應(yīng)性皮炎、哮喘等2型炎癥疾病，IL-4/IL-13抑制劑（如度普利尤單抗）通過(guò)阻斷IL-4Rα亞基，成為多適應(yīng)癥的重磅藥物（圖2）。TSLP抑制劑（如tezepelumab）則通過(guò)靶向上游警報(bào)素，在嚴(yán)重哮喘和COPD中取得突破。此外，IL-31（瘙癢通路）和IL-36（膿皰型銀屑?。┑刃掳悬c(diǎn)的崛起，標(biāo)志著皮膚病治療的進(jìn)一步細(xì)分。

       2、跨疾病影響：從局部到系統(tǒng)的治療革新

       皮膚病學(xué)的領(lǐng)先突破

       自2020年以來(lái)，皮膚病領(lǐng)域（圖3）迎來(lái)多款創(chuàng)新藥物：

       IL-13抑制劑：Tralokinumab和Lebrikizumab用于中重度特應(yīng)性皮炎，顯著改善表皮屏障功能。 IL-17A/F雙靶點(diǎn)抑制劑：Bimekizumab在斑塊狀銀屑病中實(shí)現(xiàn)更高緩解率（PASI90達(dá)80%以上），挑戰(zhàn)TNF抑制劑地位。

       IL-36抑制劑：Spesolimab成為泛發(fā)性膿皰型銀屑病的首個(gè)特異性療法。

       JAK/TEC抑制劑：輝瑞的Litfulo作為首個(gè)獲批的脫發(fā)治療藥物，凸顯激酶抑制劑的多適應(yīng)癥潛力。

       圖3.一些典型自身免疫性疾病的模式圖[2]

       風(fēng)濕病與胃腸道疾病的擴(kuò)展

       JAK抑制劑在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎中持續(xù)擴(kuò)展，選擇性JAK1抑制劑（如烏帕替尼）因更低副作用備受青睞。胃腸道領(lǐng)域，IL-23抑制劑（如古塞奇尤單抗）在克羅恩病中對(duì)比傳統(tǒng)療法顯示優(yōu)效性，III期試驗(yàn)中內(nèi)鏡緩解率提升76%。嗜酸性食管炎則通過(guò)IL-4/13靶向藥物（如度普利尤單抗）實(shí)現(xiàn)癥狀顯著改善。

       呼吸系統(tǒng)與系統(tǒng)性疾病的新機(jī)遇

       首個(gè)TSLP抑制劑tezepelumab在嚴(yán)重哮喘中降低急性發(fā)作率，而IL-33靶向藥物（如itepekimab）為COPD提供新治療類(lèi)別。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和干燥綜合征（圖3）則通過(guò)CD40/CD40L軸（如dazodalibep）和BAFF抑制劑探索突破。

       3、未來(lái)展望：精準(zhǔn)醫(yī)療與多維創(chuàng)新

       新興靶點(diǎn)與首 創(chuàng)新藥的競(jìng)爭(zhēng)

       TL1A與OX40/OX40L軸：默克的tulisokibart和羅氏的RVT-3101以及賽諾菲/Teva 的 duvakitug等TL1A抑制劑在炎癥性腸病中進(jìn)入III期，有望為克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者帶來(lái)新的治療方案；安進(jìn)的 rocatinlimab 和賽諾菲的 amlitelimab 是靶向 OX40/OX40L T 細(xì)胞活化軸的新型藥物，有望解決 IL-4 和 IL-13 產(chǎn)生的關(guān)鍵上游調(diào)節(jié)因子。

       IL-33：阿斯利康的tozorakimab（IL-33/ST2雙靶點(diǎn)）和賽諾菲的itepekimab是兩種針對(duì) IL-33 的競(jìng)爭(zhēng)性候選藥物，預(yù)示COPD等呼吸疾病治療的進(jìn)一步分化。

       此外，CD40/CD40L軸可能引入全身性疾病的治療替代方案，包括治療干燥綜合征的達(dá)唑達(dá)利貝 （Amgen） 和治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的達(dá)匹利珠單抗 （Biogen/UCB）（圖2）。

       圖2.按治療領(lǐng)域劃分的選定自身免疫性疾病的管道靶點(diǎn)前景（II 期和 III 期）的演變[1]

       從劑型優(yōu)化到生物標(biāo)志物

       中國(guó)自免市場(chǎng)快速增長(zhǎng)，2030年預(yù)計(jì)達(dá)231億美元，但生物藥占比仍低于全球（2021年32.9% vs. 全球69.8%）。醫(yī)保覆蓋與仿制藥沖擊（如蘆可替尼首仿上市）將加速市場(chǎng)洗牌，而國(guó)產(chǎn)IL-17抑制劑（恒瑞、智翔金泰）有望打破外資壟斷。

       口服小分子（如禮來(lái)的IL-17口服藥）與長(zhǎng)效注射制劑（如每月一次的IL-5抑制劑）提升患者依從性。生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的分層治療（如IL-23抑制劑的黏膜愈合指標(biāo)）正成為臨床研究核心，助力精準(zhǔn)患者篩選。

       聯(lián)合療法與多適應(yīng)癥拓展

       IL-17+TNF雙靶向策略在銀屑病關(guān)節(jié)炎中探索協(xié)同效應(yīng)，而JAK/TYK2雙激酶抑制劑可能平衡療效與安全性。多適應(yīng)癥布局（如度普利尤單抗覆蓋皮炎、哮喘、嗜酸性食管炎）成為藥企提升產(chǎn)品生命周期的重要策略。

       結(jié)語(yǔ)

       自身免疫治療正邁向以機(jī)制驅(qū)動(dòng)、患者為中心的新時(shí)代。未來(lái)十年，隨著疾病特異性靶點(diǎn)的解析，以及基因編輯、多組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，個(gè)體化治療方案將逐步實(shí)現(xiàn)。中國(guó)憑借龐大的患者基數(shù)與創(chuàng)新藥企崛起，或重塑全球市場(chǎng)格局。

       參考資料：

       [1]Fauconnier, Alexandre et al. “Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases.” Nature reviews. Drug discovery, 10.1038/d41573-025-00061-7. 3 Apr. 2025,

       [2] Song, Yi et al. “Evolving understanding of autoimmune mechanisms and new therapeutic strategies of autoimmune disorders.” Signal transduction and targeted therapy vol. 9,1 263. 4 Oct. 2024,

       [3] Fugger, Lars et al. “Challenges, Progress, and Prospects of Developing Therapies to Treat Autoimmune Diseases.” Cell vol. 181,1 (2020): 63-80.