放射性藥物是一類利用放射性核素釋放的輻射（如α、β粒子或俄歇電子）選擇性殺傷病變組織的藥物。近年來，這一領(lǐng)域發(fā)展迅速，預(yù)計到2033年，該領(lǐng)域的價值將超過130億美元。通過5家制藥巨頭（諾華、阿斯利康、百時美施貴寶、禮來和拜耳）在核藥領(lǐng)域布局情況或許可以預(yù)測放射性藥物的未來前景。

       諾華尋求保持核藥的領(lǐng)導(dǎo)地位

       代表藥物：Lutathera、Pluvicto

       諾華是放射性藥物競賽中的領(lǐng)跑者。目前已有兩種商業(yè)產(chǎn)品：Lutathera，適用于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NET），以及Pluvicto，用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

       盡管處于領(lǐng)先地位，但諾華繼續(xù)加強(qiáng)其放射性藥物產(chǎn)品管線。2024年5月2日，諾華宣布收購核藥生物技術(shù)公司Mariana Oncology，諾華支付10億美元預(yù)付款，以及7.5億美元里程碑付款。

       圖1. Mariana Oncology Inc和諾華收購協(xié)議相應(yīng)款項，來源：藥渡數(shù)據(jù)-全球藥物庫

       Mariana的首發(fā)管線MC-339，是用于治療小細(xì)胞肺癌的靶向核藥。該候選藥物由一種肽類小分子組成，經(jīng)設(shè)計可攜帶放射性錒（Ac）有效載荷。通過使用小分子將有效載荷輸送到一個未公開的靶點(diǎn)，輸送的劑量是小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的致死劑量，但不會對健康組織造成難以承受的傷害。

       諾華最近還啟動了下一代放射療法AAA817的兩項關(guān)鍵試驗，該療法正在開發(fā)中，應(yīng)用于治療前列腺癌。與Pluvicto一樣，AAA817靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA），但攜帶基于錒的有效載荷，可以提供更高的殺傷效力。

       除了建立新管線外，諾華還在尋求擴(kuò)大其當(dāng)前產(chǎn)品的適應(yīng)癥。2025年3月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Pluvicto?（177Lu-PSMA-617），用于前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者化療前的早期治療。這一批準(zhǔn)是前列腺癌治療領(lǐng)域的重大突破，極大地擴(kuò)展了Pluvicto?的適用范圍，允許在一次雄激素受體途徑抑制劑（ARPI）后和化療前使用Pluvicto?，使更多患者能夠在疾病早期受益于這一創(chuàng)新療法，患者群體預(yù)計擴(kuò)大約三倍。

       這些戰(zhàn)略舉措使公司處于有利地位，可以將放射配體療法從前列腺和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤拓展到患者需求未得到滿足的其他領(lǐng)域，比如乳腺癌和肺癌。

       阿斯利康將重點(diǎn)放在放射性偶聯(lián)物上

       代表藥物：FPI-2265、AZD2068

       阿斯利康于2024年3月以高達(dá)24億美元的價格收購了Fusion Pharmaceuticals，進(jìn)入了放射性藥物領(lǐng)域。

       盡管是該領(lǐng)域的新人，但阿斯利康將目標(biāo)定得很高。預(yù)計到2030年及以后，放射性偶聯(lián)物將成為其業(yè)務(wù)的強(qiáng)大驅(qū)動力。

       阿斯利康的放射性藥物管線以FPI-2265（Fusion收購的核心）為基礎(chǔ)，該藥物由一種靶向PSMA的小分子藥物組成，并攜帶一種可對癌細(xì)胞造成無法修復(fù)的損害的錒225放射性同位素。FPI-2265正在PSMA陽性mCRPC患者的II期AlphaBreak研究中進(jìn)行評估，預(yù)計將于2025年下半年公布。

       阿斯利康還在研究AZD2068，這是Fusion的另一種放射性偶聯(lián)物，旨在靶向表達(dá)EGFR和cMET標(biāo)志物的細(xì)胞。該藥物目前處于晚期實體瘤的I期研究中，預(yù)計最早將于2026年公布結(jié)果。

       除此外，阿斯利康還在研究分子成像和計算病理，這將加強(qiáng)放射性偶聯(lián)物的遞送和監(jiān)測，最終目標(biāo)是為患者提供精準(zhǔn)的治療。

       BMS:在基于錒的放射治療領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位

       代表藥物：RYZ-101、RYZ-801

       百時美施貴寶于2023年12月以41億美元的價格收購了RayzeBio及其基于錒225的平臺，從而在放射性制藥領(lǐng)域大展拳腳。

       通過收購RayzeBio，BMS獲得了該生物技術(shù)公司核藥RYZ-101的所有權(quán)，該藥物靶向2型生長抑素受體，這是一種通常在某些實體瘤上表達(dá)的蛋白質(zhì)。BMS正在進(jìn)行RYZ-101的三項臨床試驗：GEP-NETs的III期研究和不可切除的轉(zhuǎn)移性乳腺癌和廣泛期SCLC的I期研究。

       SCLC研究將于今年晚些時候公布，而GEP-NET的關(guān)鍵數(shù)據(jù)預(yù)計將于2026年公布。如果成功，RYZ101可能是第一個在FDA獲得批準(zhǔn)的基于錒255的放射性藥物療法。

       BMS還在推進(jìn)RYZ-801，它由一種與錒225放射性有效載荷結(jié)合專有肽的偶聯(lián)物，靶向GPC3蛋白。RYZ-801于2024年底進(jìn)入肝細(xì)胞癌臨床，目前正在招募中。

       除了這兩項臨床資產(chǎn)外，對RayzeBio的收購還為BMS提供了多種候選治療藥物。目前正在進(jìn)行臨床前的研究。

       除了加強(qiáng)放射性藥物研發(fā)管線外，BMS還在建立生產(chǎn)能力。目前，公司在印第安納波利斯的生產(chǎn)設(shè)施已全面投入運(yùn)營，可以為臨床供應(yīng)核藥。BMS還在在努力擴(kuò)大該生產(chǎn)點(diǎn)的規(guī)模以支持商業(yè)生產(chǎn)。

       禮來以交易狂潮進(jìn)入核藥領(lǐng)域

       代表藥物：PNT2001和PNT2002

       在BMS和阿斯利康之前，禮來于2023年10月以14億美元收購Point Biopharma進(jìn)入放射性藥物領(lǐng)域，該交易于當(dāng)年12月正式完成。

       不到一年后，即2024年5月，禮來與Aktis Oncology達(dá)成了一項價值高達(dá)11億美元的協(xié)議，加大了對放射性藥物的投入。這筆交易使禮來能夠使用AktisOncology的專有藥物發(fā)現(xiàn)平臺，以開發(fā)針對某些癌癥靶點(diǎn)的新型放射藥物。

       但禮來并沒有就此止步。2024年7月，該公司與Radionetics Oncology達(dá)成了另一個戰(zhàn)略聯(lián)盟，預(yù)付款為1.4億美元。致力于針對小分子G蛋白偶聯(lián)受體的放藥開發(fā)，用于治療各種實體瘤。根據(jù)該協(xié)議，禮來還擁有以10億美元收購Radionetics的獨(dú)家權(quán)利。

       通過收購Point，禮來獲得了這家生物技術(shù)公司的主要資產(chǎn)PNT2002的所有權(quán)，這是一種基于PSMA靶向镥177的療法，旨在為激素治療后疾病進(jìn)展的mCRPC患者提供治療。然而，2023年12月PNT2002的III期讀數(shù)令人失望：與雄激素受體阻斷相比，該藥物將死亡或疾病進(jìn)展的風(fēng)險降低了29%——這一效果達(dá)到統(tǒng)計顯著性，但低于分析師的預(yù)期。

       盡管如此，禮來還在其他幾個放射性候選藥物上押注，包括PNT2001，它靶向PSMA蛋白并攜帶225錒放射性同位素有效載荷。該藥物目前處于前列腺癌的I期開發(fā)階段。除此外，禮來公司還擁有一種使用225-錒的臨床前放射性藥物候選藥物。另一種PNT2003遞送镥177并靶向生長抑素受體以治療GEP-NETs。

       拜耳：Xofigo之外建立放射性藥物管線

       代表藥物：Xofigo、225Ac-Pelgifatamab、225Ac-PSMA-Trillium

       除了諾華之外，5家巨頭中另一家擁有FDA批準(zhǔn)的放射性藥物的公司是拜耳。

       Xofigo是一種鐳223二氯化物放射性藥物，于2013年被FDA批準(zhǔn)用于治療有癥狀的骨轉(zhuǎn)移且沒有已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性疾病的去勢抵抗性前列腺癌。然而，與諾華的Lutathera和Pluvicto不同，Xofigo不包含靶標(biāo)藥物。Xofigo利用了鐳的化學(xué)性質(zhì)，使其能夠與骨礦物質(zhì)結(jié)合，從而幫助將藥物定位到骨轉(zhuǎn)移部位。Xofigo的市場表現(xiàn)一直不盡如人意，在2017年達(dá)到4.08億歐元的峰值。拜耳去年沒有報告Xofigo的具體銷售情況。

       但這家制藥巨頭仍試圖在當(dāng)今的放射性制藥領(lǐng)域開辟一席之地，2023年5月拜耳與Bicycle Therapeutics達(dá)成戰(zhàn)略合作。憑借4500萬美元的預(yù)付款和高達(dá)17億美元的里程碑，拜耳獲得了Bicycle的專有肽，用于開發(fā)針對幾個未公開的癌癥靶點(diǎn)的靶向放射療法。

       根據(jù)其官網(wǎng)，拜耳至少有兩種臨床階段的放射性藥物療法正在開發(fā)中：225Ac-Pelgifatamab和225Ac-PSMA-Trillium，這兩種基于錒的候選藥物都處于晚期前列腺癌的早期研究中。

       參考資料：

       1.https://www.biospace.com/drug-development/5-big-pharmas-push-boundaries-in-radiopharmaceuticals

       2.各公司官網(wǎng)