帕金森病是全球第二大神經(jīng)退行性疾病，隨著人口老齡化加劇等因素其發(fā)病率逐年攀升。據(jù)2025年3月《英國醫(yī)學(xué)雜志》（The BMJ）雜志上的一篇研究，預(yù)計2050年全球帕金森病患者數(shù)量可達(dá)到約2500萬人，相較2021年增長112%。然而，目前沒有任何有效藥物可以有效逆轉(zhuǎn)帕金森病病患者腦部神經(jīng)細(xì)胞的退化過程，但隨著對帕金森病研究的深入，近年來帕金森病治療領(lǐng)域取得不錯的進(jìn)展，未來有望取得重大突破。

       帕金森病:“沉默殺手”

       帕金森?。≒D）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要影響中老年人，被稱為“沉默的殺手”。PD臨床表現(xiàn)多樣，主要分為運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀，其中運(yùn)動癥狀最為人熟知，包括靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩、姿勢平衡障礙等。非運(yùn)動癥狀包括嗅覺減退、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂和精神癥狀等。PD主要病理特征是腦部黑質(zhì)區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元逐漸退化和死亡，導(dǎo)致大腦中多巴胺這種神經(jīng)遞質(zhì)的分泌顯著減少，進(jìn)而引發(fā)一系列嚴(yán)重的運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀，極大地影響患者的生活質(zhì)量。

       PD發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚未完全明確，但目前認(rèn)為與遺傳因素、環(huán)境因素、神經(jīng)系統(tǒng)老化以及氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集等多種因素密切相關(guān)。遺傳因素中，一些基因突變?nèi)鏛RRK2、α-突觸核蛋白等基因突變，會顯著增加患病風(fēng)險；環(huán)境因素包括長期接觸農(nóng)藥、重金屬等有害物質(zhì)；隨著年齡的增長，神經(jīng)系統(tǒng)的老化使多巴胺能神經(jīng)元功能逐漸衰退，也增加了患病幾率。

       流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，PD的發(fā)病率正呈上升趨勢。據(jù)2025年3月《英國醫(yī)學(xué)雜志》（The BMJ）雜志上的一篇研究，預(yù)計2050年全球PD患者數(shù)量可達(dá)到約2500萬人，相較2021年增長112% 。在中國，65歲以上人群PD的患病率約為1.7%，且隨著老齡化社會的加劇，患者數(shù)量還將持續(xù)增加。

       帕金森病治療現(xiàn)狀

       目前，PD還無法治愈，治療藥物主要圍繞緩解癥狀展開。多巴胺替代療法是目前治療PD的主要手段。左旋多巴作為治療帕金森病的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物，通過補(bǔ)充大腦中缺乏的多巴胺來改善癥狀，占據(jù)市場主導(dǎo)地位。然而，長期使用左旋多巴會出現(xiàn)諸多問題，如運(yùn)動并發(fā)癥，包括“開關(guān)現(xiàn)象”（藥效突然消失或波動）、異動癥（不自主的舞蹈樣動作）等，導(dǎo)致其有效性逐漸降低。據(jù)統(tǒng)計，患者使用左旋多巴5 - 10年后，運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生率可高達(dá)80%。

       多巴胺受體激動劑，如普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀等，可在疾病早期單獨(dú)使用，或與左旋多巴聯(lián)合使用，能有效延緩左旋多巴的使用時間，并減少其用量，在市場中占據(jù)一定份額。

       此外，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑（如恩他卡朋、奧匹卡朋）、單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑（如司來吉蘭、雷沙吉蘭、沙芬酰胺）等輔助藥物主要通過抑制相關(guān)酶的活性，延長左旋多巴的作用時間，控制“關(guān)期”癥狀，在市場中占有一席之地。

       盡管現(xiàn)有藥物在一定程度上能夠緩解癥狀，但對于中晚期患者，仍存在許多未滿足的醫(yī)療需求，如缺乏有效的疾病修飾藥物，無法阻止神經(jīng)元的進(jìn)一步退變；對于非運(yùn)動癥狀的治療手段也相對有限。

       近兩年批準(zhǔn)的帕金森病藥物

       受人口老齡化的加劇等因素，PD患者數(shù)量的不斷增加，PD藥物市場規(guī)模也不斷擴(kuò)張。據(jù)百諫方略（DIResaerch）研究統(tǒng)計，全球PD藥物市場規(guī)模呈現(xiàn)穩(wěn)步擴(kuò)張的態(tài)勢，2023年全球PD藥物市場銷售額為382億元，預(yù)計2030年將達(dá)到612.4億元，2023-2030期間年復(fù)合增長率（CAGR）為6.97%。

       鑒于龐大的市場規(guī)模，越來越多的藥企試圖從中分一杯羹。而對PD新藥研發(fā)的投入，部分藥企也見到了收獲。據(jù)不完全統(tǒng)計，近兩年P(guān)D新藥研發(fā)取得了一些令人矚目的突破，為患者帶來了新的治療選擇。

       2024年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Crexont（卡比多巴和左旋多巴）緩釋膠囊。這款藥物是一種新型口服卡比多巴/左旋多巴制劑，結(jié)合了即釋（IR）顆粒和緩釋（ER）顆粒，通過獨(dú)特的配方設(shè)計，能夠維持24小時穩(wěn)定的血藥濃度，有效減少“關(guān)期”時間。這對于中晚期PD患者晨起時的運(yùn)動遲緩以及夜間癥狀的控制具有顯著效果，大大提升了患者的生活質(zhì)量和治療體驗(yàn)。

       2024年6月，綠葉制藥自主研發(fā)的金悠平^®（注射用羅替高汀微球）在國內(nèi)獲NMPA批準(zhǔn)，用于治療PD。 金悠平^®基于綠葉制藥全球 領(lǐng)先的微球技術(shù)平臺開發(fā)，每周給藥一次，是全球首個治療PD的長效緩釋微球制劑，也是目前更符合“持續(xù)多巴胺能刺激（CDS）”理念的周制劑。

       2024年10月，艾伯維的Vyalev（foscarbidopa和foslevodopa）獲FDA批準(zhǔn)上市。該藥是FDA批準(zhǔn)的首 款基于左旋多巴的皮下24小時持續(xù)輸注療法，用于治療晚期PD成人患者的運(yùn)動波動。Vyalev是左旋多巴和卡比多巴的前體藥物，具有較高水溶性，通過一個連接到皮下的泵實(shí)現(xiàn)持續(xù)24小時皮下輸注給藥，從而使體內(nèi)的左旋多巴和卡比多巴濃度在24h內(nèi)保持穩(wěn)定，改善晚期帕金森病患者的運(yùn)動波動。

       2024年12月，贊邦公司的沙芬酰胺片在中國獲批。該藥是新一代MAO - B抑制劑，不僅具有多巴胺再攝取抑制的作用，還能調(diào)控谷氨酸釋放。臨床試驗(yàn)證明：沙芬酰胺能在短期內(nèi)控制PD患者的運(yùn)動癥狀和運(yùn)動并發(fā)癥，并可將療效維持2年。2017年3月，沙芬酰胺片（商品名為Xadago）被FDA批準(zhǔn)作為一種附加治療藥物，用于治療目前正在服用左旋多巴/卡比多巴并出現(xiàn)“關(guān)閉期”發(fā)作的PD患者。

       上述幾款PD新藥在劑型和作用機(jī)制上都有所創(chuàng)新，為PD的治療帶來了新的思路和方法，也為患者帶來了更多的希望。

       帕金森病在研藥物進(jìn)展

       鑒于PD治療領(lǐng)域存在未滿足的臨床需求，越來越多的新藥進(jìn)軍該領(lǐng)域。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)有超百款新藥正在針對PD開展臨床研究，在中國也有十幾款新藥處于積極的臨床開發(fā)階段，涵蓋多種創(chuàng)新類型和作用機(jī)制。這其中包括小分子藥物（如BIIB122、TJ0113）、基因療法（如RGL-193、VGN - R09b）、細(xì)胞療法（如NouvNeu001、NouvNeu003、UX - DA001、XS - 411）。

       其中BIIB122（又稱DNL151）是渤健（Biogen）與Denali Therapeutics合作開發(fā)的一款選擇性和腦滲透性LRRK2小分子抑制劑。富亮氨酸重復(fù)激酶2（LRRK2）基因的功能獲得性突變是導(dǎo)致家族性PD的最常見遺傳因素，也是偶發(fā)性PD的關(guān)鍵遺傳風(fēng)險因子。BIIB122可能減少溶酶體功能障礙，以及減緩疾病進(jìn)展。目前正處于2期臨床研究階段，該研究在美國、中國、加拿大等國家開展，旨在評估BIIB122片的安全性，以及是否能減緩30 - 80歲成人早期PD惡化。若成功，BIIB122將成為首個疾病修飾小分子藥物。

       TJ0113是天璣濟(jì)世開發(fā)的一款線粒體自噬誘導(dǎo)劑小分子化合物。線粒體自噬異常與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，包括PD。TJ0113通過激活PINK1/Parkin通路，清除受損的線粒體。在臨床前多種疾病動物模型中，展現(xiàn)出較大的治療潛力，具有較好的體內(nèi)代謝參數(shù)和良好的安全性。目前正開展PD臨床2期試驗(yàn)，聚焦早中期患者，探索其在“神經(jīng)保護(hù) + 癥狀改善”方面的雙重療效。

       VG081821AC是春禾醫(yī)藥開發(fā)的一款A(yù)2A受體拮抗劑，其還是一個高效的A2A反向激動劑。目前PD治療主要依賴多巴胺替代療法，長期服用存在運(yùn)動并發(fā)癥等副作用。而VG081821AC作為非多巴胺類藥物，若及早使用很可能能夠避免、減輕或推遲左旋多巴的副作用，還可能具有疾病修飾作用和能夠減緩疾病進(jìn)展。春禾醫(yī)藥已經(jīng)完成VG081821AC片單藥（不伴隨服用左旋多巴）治療早中期PD患者有效性和安全性的2期臨床試驗(yàn)。

       RGL-193是瑞宏迪醫(yī)藥（恒瑞醫(yī)藥子公司）開發(fā)的一款A(yù)AV雙基因藥物。該產(chǎn)品經(jīng)顱內(nèi)柔性導(dǎo)管系統(tǒng)雙側(cè)殼核注射給藥，旨在提高左旋多巴的轉(zhuǎn)化效率，保護(hù)并修復(fù)受損的多巴胺能神經(jīng)元，以期達(dá)到延緩疾病進(jìn)展，減少口服抗PD藥物用量的目的。此前由瑞宏迪醫(yī)藥支持，兩項(xiàng)研究者發(fā)起的臨床研究已完成8例PD患者入組，完成RGL - 193藥物手術(shù)給藥的患者術(shù)后恢復(fù)良好，藥物安全性良好，初見療效。目前正處于1期臨床研究階段，旨在評估其在中晚期PD患者中的安全性、耐受性及有效性。

       VGN - R09b由天澤云泰開發(fā)，其使用重組AAV為載體同時遞送雙基因，以實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)腦內(nèi)多巴胺合成的同時促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)的作用，從而在有效改善原發(fā)性PD患者臨床癥狀的同時延緩疾病進(jìn)展，改善疾病長期預(yù)后。該產(chǎn)品通過局部紋狀體注射的方式，使藥物能夠直接作用于發(fā)病部位，減少全身的給藥劑量，從而減少相應(yīng)的免疫反應(yīng)等不良反應(yīng)。理論上，基因治療只需要注射一次就能起到相應(yīng)的長期療效。該產(chǎn)品已經(jīng)在中國和美國獲批IND，目前正處于治療帕金森病的1/2期臨床研究階段。

       NouvNeu001由睿健醫(yī)藥開發(fā)，是一款基于化學(xué)誘導(dǎo)的通用型多巴胺能前體細(xì)胞治療產(chǎn)品，其通過化合物調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)高純度神經(jīng)元亞型重建與功能優(yōu)化，與體內(nèi)原有神經(jīng)元形成連接，并增強(qiáng)細(xì)胞分泌功能，進(jìn)一步加強(qiáng)了移植細(xì)胞對原有病灶的改善，以達(dá)到綜合性的治療效果。今年4月，睿健醫(yī)藥宣布開啟了該款新藥的2期臨床啟動會，將在2期臨床研究中評估該產(chǎn)品治療中重度PD的療效和安全性。

       此外，睿健醫(yī)藥還開發(fā)了另一款多巴胺能前體細(xì)胞治療產(chǎn)品NouvNeu003，擬用于治療發(fā)病年齡不足50歲的早發(fā)型PD患者。不同于普通PD，早發(fā)型帕金森病具有發(fā)病年齡早，病程長，且臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大等特點(diǎn)，是一種更難治的帕金森病類型。今年3月，NouvNeu003的1期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成全部受試者入組。

       UX - DA001由躍賽生物的開發(fā)，是人中腦多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞注射液，是一款iPSC來源帕金森病自體細(xì)胞治療藥物。該產(chǎn)品旨在取代帕金森病中丟失的多巴胺產(chǎn)生神經(jīng)元。在外科手術(shù)過程中，這些神經(jīng)元前體被植入PD患者的大腦中，這些細(xì)胞在植入后發(fā)育成成熟的多巴胺神經(jīng)元，重建受PD中嚴(yán)重影響的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并恢復(fù)患者的運(yùn)動和非運(yùn)動功能。UX - DA001細(xì)胞由患者自身的外周血細(xì)胞經(jīng)重編程和體外分化制備得到。由于這些細(xì)胞來自患者自身，降低了免疫排斥的風(fēng)險，因而患者不需要使用免疫抑制劑，從而規(guī)避了免疫抑制劑可能會引發(fā)的副作用。目前，躍賽生物已經(jīng)在中國啟動了該產(chǎn)品治療原發(fā)性PD的1期臨床研究。

       XS - 411由士澤生物開發(fā)，是通用型iPS衍生多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞注射液。據(jù)士澤生物公開資料介紹，該公司與合作醫(yī)院已成功開展的國家級備案臨床研究中，臨床級iPSC衍生細(xì)胞經(jīng)患者紋狀體殼核區(qū)移植治療中重度PD最長隨訪期已超過12個月，無細(xì)胞療法相關(guān)不良事件出現(xiàn)，且多例受試患者開關(guān)期時間及MDS - UPDRS評分量表等關(guān)鍵療效指標(biāo)及多項(xiàng)非運(yùn)動指標(biāo)均獲得顯著性改善。這些積極結(jié)果為后續(xù)進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)提供了重要的鋪墊和關(guān)鍵的驗(yàn)證。目前，該產(chǎn)品治療PD的1期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       此外，部分藥企還積極探索PD疾病修飾療法。其中京新藥業(yè)的JX2105是一款1類新藥化藥，其針對PD患者早期癥狀進(jìn)行疾病修飾，延緩疾病進(jìn)程。目前正處于1期臨床研究，旨在評價JX2105在中國健康受試者中安全性、 耐受性與藥代動力學(xué)，未來計劃探索其對PD患者的治療效果及對疾病進(jìn)程的影響。

       總結(jié)

       整體來看，PD治療正處于快速發(fā)展階段，從對疾病的深入認(rèn)識，到藥物市場的不斷探索，再到新藥的獲批上市以及眾多在研藥物的積極推進(jìn)，都為攻克這一疾病帶來了希望。期待這些在研新藥能夠順利完成臨床研究，早日上市，為廣大PD患者帶來更有效的治療手段，改善他們的生活質(zhì)量，甚至實(shí)現(xiàn)對疾病的有效控制和治愈。

       參考資料：

       1.《破局帕金森病治療！10多款新藥正在中國開展臨床研究，來自復(fù)星醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、渤健等》.醫(yī)藥觀瀾.2025年04月11日

       2.《美國FDA都批準(zhǔn)哪些治療帕金森病病藥物？》.帕金森病友會.2025年02月13日

       3.《沙芬酰胺治療帕金森病的研究進(jìn)展》.桐暉藥業(yè)tosunpharm .2023年12月14日

       作者簡介：@憶，醫(yī)院藥師，關(guān)注國內(nèi)外新藥研發(fā)動態(tài)，期望在不斷的輸入和輸出中提升自己，和醫(yī)藥自媒體共同成長。