5月19日，蘇州信諾維醫(yī)藥科技股份有限公司的1類(lèi)新藥XNW5004片被CDE擬納入突破性治療品種，擬用于治療既往接受過(guò)至少3線全身系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（EZH2野生型）。
XNW5004是信諾維醫(yī)藥自主研發(fā)的一種底物競(jìng)爭(zhēng)性、選擇性小分子 EZH2抑制劑，在臨床前體外、體內(nèi)多個(gè)實(shí)體瘤模型上展示出良好的抗腫瘤活性，且安全性較好。
XNW5004被開(kāi)發(fā)用于治療外周T細(xì)胞淋巴瘤等淋巴瘤和前列腺癌等晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，其中復(fù)發(fā)或難治性外周 T 細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）適應(yīng)癥于2024年9月被CDE授予突破性療法認(rèn)定。目前，XNW5004對(duì)照西達(dá)本胺治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL的隨機(jī)、雙盲、多中心III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。針對(duì)前列腺癌，臨床數(shù)據(jù)顯示XNW5004聯(lián)合恩扎盧胺可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
此次XNW5004的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤適應(yīng)癥被CDE授予突破性治療認(rèn)定，將加速該適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)進(jìn)程。而已公布的XNW5004治療復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：XNW5004針對(duì)EZH2野生型濾泡性淋巴瘤患者的ORR為40%，DCR為100%，中位PFS和中位DOR均未達(dá)到。
EZH2抑制劑進(jìn)展，SHR2554已報(bào)產(chǎn)，系首 款國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新
EZH2是目前非常熱門(mén)的表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)之一，其是多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）的催化活性亞單位，主要通過(guò)甲基化組蛋白H3第27位賴(lài)氨酸（H3K27me3）來(lái)抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞衰老、細(xì)胞分化及腫瘤發(fā)生等病理生理過(guò)程。
EZH2最早發(fā)現(xiàn)在激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌中高表達(dá)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、非霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤中高表達(dá)，且其高表達(dá)與這些腫瘤的不良預(yù)后和腫瘤侵襲性相關(guān)。
在血液腫瘤中，研究發(fā)現(xiàn)EZH2可通過(guò)抑制抑癌基因的表達(dá)與轉(zhuǎn)錄來(lái)對(duì)血液腫瘤的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響。而且，EZH2還可影響腫瘤免疫，其一方面可對(duì)CD4+、CD8+T及NK細(xì)胞的分化產(chǎn)生影響，同時(shí)調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的功能表型；另一方面，研究顯示EZH2對(duì)腫瘤微環(huán)境的抑制和重塑具有多重效應(yīng)，通過(guò)抑制EZH2的表達(dá)，可以促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的功能并向腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)移，還可減輕Tregs對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響，增加腫瘤微環(huán)境中抗原的表達(dá)、處理和呈遞。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)2款EZH2抑制劑，即第一三共的伐美妥司他（Valemetostat，Ezharmia）和Epizyme/和黃醫(yī)藥的他澤司他（Tazemetostat，Tazverik）。其中伐美妥司他是全球首 款獲批的EZH1/2雙重抑制劑,在日本獲批治療復(fù)發(fā)或難治性成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤 (ATL)和復(fù)發(fā)或難治性成人PTCL。他澤司他是全球首 款獲批的EZH2抑制劑，在美國(guó)獲批多個(gè)適應(yīng)癥：16歲及以上不能完全切除的轉(zhuǎn)移性或局部晚期上皮樣肉瘤；至少接受兩次全身治療、EZH2突變陽(yáng)性的成人復(fù)發(fā)或難治性FL；沒(méi)有令人滿(mǎn)意的替代治療方案的成人R/R FL。2025年3月，他澤司他在國(guó)內(nèi)獲批，用于治療復(fù)發(fā)或難治性FL。
此外，目前全球還有多款在研EZH2抑制劑。恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的EZH2抑制劑SHR2554進(jìn)展較快，其治療既往接受過(guò)至少1線系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治PTCL的適應(yīng)癥上市申請(qǐng)正在國(guó)內(nèi)接受優(yōu)先審查。
SHR2554是一款新型、高效、選擇性口服EZH2抑制劑，可選擇性強(qiáng)效抑制野生型和突變型EZH2酶活性。已公布的首個(gè)人體臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，SHR2554每天2次350mg給藥安全性可接受，對(duì)復(fù)發(fā)難治FL、PTCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤均顯示出良好的抗腫瘤活性。而針對(duì)復(fù)發(fā)或難治PTCL，已公布的SHR2554針對(duì)復(fù)發(fā)/難治成熟淋巴瘤的1期臨床研究中復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）部分的分析結(jié)果顯示：在17例患者中ORR達(dá)61%，估計(jì)的mDOR為12.3個(gè)月，mPFS為11.1個(gè)月，12個(gè)月總生存率為92%。
輝瑞的PF-06821497（mevrometostat）進(jìn)展也較快，目前正在開(kāi)展兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)MEVPRO-1和MEVPRO-2，其中MEVPRO-1旨在評(píng)估PF-06821497聯(lián)合恩扎盧胺對(duì)比恩扎盧胺或多西他賽治療既往接受過(guò)醋酸阿比特龍治療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌療效和安全性，MEVPRO-2研究旨在評(píng)估PF-06821497聯(lián)合恩扎盧胺治療未經(jīng)阿比特龍治療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的療效和安全性。
已公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PF-06821497聯(lián)合恩扎盧胺對(duì)經(jīng)治轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）表現(xiàn)出可喜的抗癌活性，PF-06821497聯(lián)合恩扎盧胺治療既往經(jīng)阿比特龍治療的mCRPC的中位放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）為17.1個(gè)月，相比于歷史數(shù)據(jù)（rPFS為4.8個(gè)月）有顯著獲益。
海和藥物的HH2853處于1/2期臨床。該藥是一款強(qiáng)效、高選擇性EZH1/2小分子抑制劑。臨床前研究顯示：HH2853能強(qiáng)效抑制細(xì)胞內(nèi)的整體H3K27me3水平，在PTCL、含有EZH2突變的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）以及含有SWI/SNF復(fù)合物亞基突變的多種實(shí)體瘤模型中均顯示強(qiáng)效的體內(nèi)外抗腫瘤活性，且同等劑量下HH2853的抗腫瘤活性與他澤司他相比更優(yōu)。1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：HH2853具有良好的安全性和優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)特征，在多瘤種中展示出初步療效。
中科拓苒的TR115、諾華的AXT1003等處于1期臨床。其中TR115是一款新一代高活性高選擇性EZH2抑制劑，細(xì)胞水平的研究結(jié)果顯示其在表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)間具有良好的選擇性，對(duì)EZH2野生型及EZH2 Y641F等突變均具有強(qiáng)烈的抑制作用。臨床前研究結(jié)果顯示：TR115能顯著的抑制相關(guān)腫瘤細(xì)胞的增殖及腫瘤的生長(zhǎng)，有望成為治療非霍奇金性淋巴瘤和晚期惡性實(shí)體瘤等的新一代的靶向治療藥物。而AXT1003是一款EZH2靶向蛋白降解劑，其治療晚期惡性腫瘤的1期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
總結(jié)
作為表觀遺傳關(guān)鍵靶點(diǎn)，EZH2通過(guò)甲基化組蛋白H3K27調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，其異常表達(dá)與淋巴瘤、前列腺癌等多種腫瘤的惡性進(jìn)展密切相關(guān)。目前全球已批準(zhǔn)2款，恒瑞醫(yī)藥的SHR2554已經(jīng)報(bào)產(chǎn)，輝瑞的PF-06821497和信諾維的XNW5004進(jìn)展也相對(duì)較快，已進(jìn)入3期臨床。
然而，目前EZH2抑制劑的發(fā)展仍有其局限性，適應(yīng)癥主要集中在淋巴瘤。未來(lái)，聯(lián)合治療（聯(lián)合靶向藥、化療藥等）、生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)（預(yù)測(cè)療效與耐藥）、新型抑制劑研發(fā)（克服耐藥）以及拓展適應(yīng)癥（非腫瘤疾病領(lǐng)域）將成為EZH2研究的主要方向，有望為相關(guān)疾病治療開(kāi)辟新局面。
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