近日，百濟神州1類新藥BG-C9074在國內(nèi)獲批第二項臨床試驗，聯(lián)合替雷利珠單抗治療晚期實體瘤。BG-C9074是百濟神州斥資超13億美元從映恩生物引進的一款B7H4靶向ADC，目前處于1期臨床。
關(guān)于B7H4
B7H4是一種在正常健康組織中低表達，但在多種實體瘤中相對高表達的細胞表面蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，B7H4可通過調(diào)節(jié)T細胞功能介導多種免疫抑制機制。腫瘤細胞表達的B7-H4會抑制抗腫瘤T細胞的活性，并促進這些T細胞的衰竭和功能障礙狀態(tài)，從而幫助腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測。而且，B7H4還與腫瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)，其表達水平與卵巢癌、膽管癌、乳腺癌等腫瘤的生存率呈負相關(guān)。
此外，B7H4獨立于PD-L1表達，通常在PD-L1陰性腫瘤中高表達，展示出區(qū)別于PD-1/L1的另一種免疫逃逸機制。這意味著針對B7H7通路的療法有望對PD-L1陰性/難治性患者發(fā)揮作用。
B7H4靶向ADC進展
B7H4被認為是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點。除了BG-C9074，國內(nèi)外藥企已研發(fā)出多款B7H4靶向ADC，如puxitatug samrotecan（P-Sam，AZD-8205）、HS-20089（GSK5733584）、XMT-1660、Felmetatug vedotin。
其中HS-20089進展最快，是全球首個啟動3期臨床試驗的B7H4靶向ADC，適應(yīng)癥為鉑耐藥復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。HS-20089由翰森制藥開發(fā)，由全人源化的B7-H3單抗與拓撲異構(gòu)酶抑制劑（TOPOi）有效載荷共價連接而成。2023年10月，GSK與翰森制藥達成協(xié)議，以15.7億美元的總交易額獲得HS-20089的海外權(quán)益。
2024年8月，HS-20089被FDA授予突破性療法認定，用于治療含鉑化療期間或之后進展的（復(fù)發(fā)或難治性）廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。2025年5月，HS-20089被CDE納入突破性治療品種，用于治療鉑耐藥復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。
HS-20089已在1期臨床試驗中顯出治療實體瘤的潛力。具體數(shù)據(jù)為：截至2023年4月11日，44例晚期實體瘤（41例乳腺癌，2例卵巢癌，1例子宮內(nèi)膜癌）患者在1其臨床試驗中接受了0.7-7.2mg/kg HS-20089治療。在33例可評估療效的患者中，ORR為24.2%，DCR為63.6%。三陰性乳腺癌（TNBC）亞組患者的ORR為37.5%，其中4.8mg/kg或5.8mg/kg劑量組患者的ORR達41.7%。
puxitatug samrotecan（AZD8205）進展也較快，目前處于2期臨床。該藥是阿斯利康基于其自研的TOP1i平臺開發(fā)的一款B7H4靶向ADC，通過可裂解Linker將B7H4單抗INT016與新型拓撲異構(gòu)酶1抑制劑（TOP1i）AZ'0132相連，DAR值為8。
2024 ESMO上公布的首次臨床試驗結(jié)果顯示：AZD8205具有可管理的安全性特征，在經(jīng)過預(yù)處理的既往標準治療后進展的晚期實體瘤患者中展現(xiàn)出初步的療效。2025年第56屆美國婦科腫瘤學年會上公布的數(shù)據(jù)顯示：AZD8205 2mg/kg劑量組、2.4mg/kg劑量組針對晚期或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌B7H4陽性晚期或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者（在既往的標準治療后病情進展，大多數(shù)接受過鉑類化療）的ORR分別為34.6%和38.5%，且兩劑量組均實現(xiàn)了平均7個月的PFS。
過去幾十年子宮內(nèi)膜癌二線治療進展緩慢，化療的緩解率大約為20%，PFS為4-5個月。鑒于AZD8205優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，阿斯利康計劃在鉑類化療或免疫治療后的B7H4陽性子宮內(nèi)膜癌患者中推進AZD8205進入3期臨床研究。
不過，B7H4靶向ADC的開發(fā)還充滿不確定性。Mersana Therapeutics的XMT-1660在1期臨床試驗雖然對三陰性乳腺癌顯示出積極的療效數(shù)據(jù)，但總體來療效不算突出，且安全性問題比較多。此外，輝瑞基于已有的臨床數(shù)據(jù)，終止了B7-H4靶向ADC felmetatug vedotin（FV）的開發(fā)。而FV是輝瑞收購Seagen時獲得，該藥在2023年公布的1期臨床試驗數(shù)據(jù)中在乳腺癌和其他實體瘤患者中表現(xiàn)出一定的客觀緩解率（ORR），曾被輝瑞寄予厚望。
除了ADC，國內(nèi)外藥企針對B7H4靶點還開發(fā)單抗（如NC762、XKH-002和Alsevalimab）、雙抗（如GEN-1047、HBM-7008、PF-07260437、HBM-7004）、CAR-T療法（TCB-006）。值得一提的是，和鉑醫(yī)藥開發(fā)了兩款B7-H4靶向雙抗（HBM-7008和HBM-7004），其中B7-H4/4-1BB靶向雙抗HBM-7008在美國（包括哥倫比亞特區(qū)和波多黎各）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益曾授權(quán)給Cullinan Oncology，但2024年8月慘遭退貨。
總結(jié)
整體來看，B7H4靶向藥非常多樣化，涉及ADC、單抗、雙抗、CAR-T療法，其中B7H4靶向ADC進展較快。我國藥企在該靶點的表現(xiàn)更是可圈可點，瀚森制藥的HS-20089進展最快，目前正在開展治療鉑耐藥復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的3期臨床試驗。不過，新藥研發(fā)九死一生，B7H4靶點也不例外。希望B7H4靶向藥可以順利闖過臨床，獲得監(jiān)管批準，造福實體瘤患者。
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