在創(chuàng)新藥市場中，補(bǔ)體藥物是一個(gè)重要領(lǐng)域，也是研發(fā)壁壘較高的一個(gè)賽道。但鑒于其擁有巨大的應(yīng)用前景，近年來補(bǔ)體藥物的研發(fā)進(jìn)入快車道，其適應(yīng)癥范圍也在逐步拓展。

       近日，諾華的補(bǔ)體因子B（CFB）抑制劑伊普可泮（Iptacopan，F(xiàn)abhalta）獲NMPA批準(zhǔn)，用于成人C3腎小球?。–3G）的治療，這是補(bǔ)體藥物在腎病治療領(lǐng)域解鎖的又一塊拼圖。該適應(yīng)癥的獲批，彰顯了補(bǔ)體藥物的巨大潛力，同時(shí)也將其研發(fā)熱度再次掀起。

       伊普可泮的適應(yīng)癥版圖

       伊普可泮是一款同類首 創(chuàng)的CFB抑制劑，通過與補(bǔ)體旁路途徑中的FB結(jié)合，調(diào)節(jié)C3的裂解、下游效應(yīng)物的產(chǎn)生和末端途徑的放大，控制C3b介導(dǎo)的血管外溶血和末端補(bǔ)體介導(dǎo)的血管內(nèi)溶血。

       2023年12月，伊普可泮首次獲FDA批準(zhǔn)，治療成人陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）。PNH是一種罕見的血液系統(tǒng)疾病，發(fā)病率約為每百萬人口1～10例，已被納入我國《第一批罕見病目錄》。該病臨床主要表現(xiàn)為血管內(nèi)溶血、骨髓衰竭和高風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)血栓等，雖為良性血管內(nèi)溶血性疾病，但嚴(yán)重者可危及生命。

       在補(bǔ)體抑制劑獲批前，PNH主要以支持治療為主，包括紅細(xì)胞輸注、補(bǔ)充造血原料、糖皮質(zhì)激素和雄激素的使用以及免疫抑制劑的應(yīng)用。但是傳統(tǒng)支持治療療效有限，多數(shù)患者無法擺脫輸血依賴，且患者10年總生存率僅70.7%~77.6%，生存率及生活質(zhì)量亟待提高。

       伊普可泮的上市，改變了PNH的治療局面。在APPOINT-PNH研究中，在未接受過補(bǔ)體抑制劑治療的成人PNH患者中，給予伊普可泮單藥治療后，92%的患者在未輸注紅細(xì)胞的情況下血紅蛋白水平相較基線增加≥2g/dL，近2/3患者的血紅蛋白恢復(fù)至正常水平（≥12g/dL），98%的患者避免輸血。同時(shí)，患者的疲勞癥狀表現(xiàn)出具有臨床意義的改善。

       而且伊普可泮避免患者不斷往返于居住地和醫(yī)院，提高了患者依從性，使PNH從一個(gè)幾乎不可治愈、危及生命的嚴(yán)重疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榭山邮荛L期管理的慢性疾病。

       2024年8月，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)伊普可泮新適應(yīng)癥，用于降低成人IgA腎病（IgAN）患者的蛋白尿水平，這些患者有疾病迅速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。IgAN是一種罕見的異質(zhì)性、進(jìn)行性腎臟疾病。全世界每年每百萬人中約有25人被新診斷為IgAN，由于患者具有持續(xù)較高水平的蛋白尿，因此可能在10年內(nèi)進(jìn)展為腎衰竭。

       在III期APPLAUSE-IgAN研究中，與安慰劑組相比，伊普可泮組患者的蛋白尿水平減少了38.3%（p<0.0001），并減緩了腎功能下降速度。而且伊普可泮的安全性和耐受性良好，與既往研究一致。伊普可泮的這一突破性進(jìn)展，為IgA腎病的精準(zhǔn)治療開辟了新途徑。

       2025年3月，伊普可泮獲FDA批準(zhǔn)，用于治療成人C3腎小球?。–3G），以減少蛋白尿。這是第一個(gè)獲批上市的C3G療法。

       C3G是一種極其罕見的進(jìn)行性腎臟疾病，多見于兒童和年輕人。每年全球每百萬人中約有1-2人確診。大約一半的C3G患者在診斷后10年內(nèi)進(jìn)展為腎衰竭，需要終身透析和/或腎移植。

       在III期APPEAR-C3研究中，評(píng)估了伊普可泮（200mg，每日2次）在原發(fā)性C3G患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，伊普可泮可迅速降低蛋白尿，最早在第14天見效，并持續(xù)至第12個(gè)月。同時(shí)，伊普可泮在研究中也表現(xiàn)出了良好的耐受性和安全性。

       伊普可泮自上市以來，短短兩年多時(shí)間，已順利獲批三項(xiàng)適應(yīng)癥，曾被行業(yè)媒體Evaluate列為10款值得關(guān)注的潛在重磅療法之一。

       打破治療困局，補(bǔ)體藥物圍攻罕見病

       補(bǔ)體系統(tǒng)是人體先天免疫系統(tǒng)的一部分，由大約50種蛋白質(zhì)及蛋白質(zhì)片段組成，主要由肝臟細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有增強(qiáng)抗體、吞噬細(xì)胞、清除生物體中的微生物和受損細(xì)胞、攻擊入侵病原體等能力。

       正常情況下，補(bǔ)體處于無活性狀態(tài)，只有被某些因子激活后才產(chǎn)生具有生物活性的裂解片段，作用于相應(yīng)靶細(xì)胞的受體而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。補(bǔ)體被活化后產(chǎn)生大量具有活性的裂解產(chǎn)物如：C1q、C3a、C3b、C5a、C5b-9等。這些裂解產(chǎn)物有介導(dǎo)細(xì)胞溶解、調(diào)節(jié)細(xì)胞吞噬、清除免疫復(fù)合物和損傷凋亡細(xì)胞等生物學(xué)效應(yīng)。

       補(bǔ)體激活途徑主要有三條：經(jīng)典激活（Classical pathway），凝集素激活（Lectin pathway）和旁路激活（Alternative pathway）。

       經(jīng)典激活是由抗原抗體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動(dòng)；凝集素激活發(fā)生在感染早期，機(jī)體炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)肝細(xì)胞釋放急性期蛋白MBL，C反應(yīng)蛋白等。旁路激活是指病原微生物直接從C3激活。

       由于補(bǔ)體網(wǎng)絡(luò)極其復(fù)雜，他在激活與調(diào)控之間維持著精妙的平衡，因此補(bǔ)體的選擇性抑制十分重要，相關(guān)藥物研發(fā)因此困難重重。

       目前已獲批上市的補(bǔ)體藥物有10款，適應(yīng)癥多集中于PNH等罕見病。2007年，由Alexion（于2020年被阿斯利康收購）研發(fā)的Soliris（eculizumab）獲批上市，是全球獲批的首 款C5補(bǔ)體抑制劑，也成為了當(dāng)時(shí)PNH首個(gè)也是唯一的治療藥物。Soliris成為了全球最暢銷的罕見病藥物之一。目前，除PNH外，Soliris已批準(zhǔn)多種罕見病，包括：非典型溶血尿毒癥綜合征（aHUS）、全身型重癥肌無力（gMG）、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）。

       2018年，阿斯利康的第二代、長效C5補(bǔ)體抑制劑Ultomiris（ravulizumab）獲FDA批準(zhǔn)上市。與Soliris相比，Ultomiris每年需要的輸液次數(shù)減少，并具有良好的療效和安全性。目前該藥已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括PNH和aHUS。Ultomiris的業(yè)績依然不容小覷，2020年銷售額就達(dá)到了10.77億美元。

       在阿斯利康兩款重磅藥物影響下，投入補(bǔ)體藥物研發(fā)的藥企越來越多。從2021年開始，補(bǔ)體藥物研發(fā)進(jìn)入快車道。2021年5月，Apellis Pharmaceuticals的C3補(bǔ)體抑制劑Empaveli（pegcetacoplan）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療PNH成人患者，成為首個(gè)FDA批準(zhǔn)的用于治療PNH的C3靶向療法。

       2021年9月，安進(jìn)和CSL Vifor共同開發(fā)的阿伐可泮（avacopan）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于聯(lián)合包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療成人活動(dòng)性嚴(yán)重ANCA相關(guān)血管炎（MPA和GPA）。阿伐可泮是一種補(bǔ)體5a受體（C5aR）拮抗劑，可抑制C5aR和過敏毒素C5a之間的相互作用，阻斷C5a介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞激活和遷移。阿伐可泮是FDA批準(zhǔn)的首 款口服補(bǔ)體5a受體拮抗劑。

       2022年，賽諾菲的補(bǔ)體C1s單抗Enjaymo(Sutimlimab)獲FDA批準(zhǔn)上市，用于冷凝集素病（CAD)患者降低由于溶血導(dǎo)致的紅細(xì)胞輸注需求。Sutimlimab通過阻斷經(jīng)典補(bǔ)體途徑中C1s蛋白的功能而發(fā)揮抑制溶血的作用，是FDA批準(zhǔn)的首 款用于治療CAD的補(bǔ)體C1s抗體。

       此后幾年，安斯泰來的Izervay（avacincaptad pegol）、再生元的Veopoz（Pozelimab）、UCB的Zilbrysq相繼獲批上市，其中Izervay是一款旨在抑制補(bǔ)體C5蛋白的聚乙二醇化RNA適配體；Veopoz則是一款新一代補(bǔ)體C5單抗；Zilbrysq是一款新型大環(huán)肽類C5補(bǔ)體抑制劑。

       總之，目前已上市的補(bǔ)體藥物大多采用從罕見血液疾病切入的研發(fā)策略，逐步向常見病領(lǐng)域躍遷。

       從罕見病到常見病，補(bǔ)體藥物厚積薄發(fā)

       由于補(bǔ)體系統(tǒng)在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)等過程中都起著重要作用，近年來，補(bǔ)體藥物不斷向常見病領(lǐng)域探索。

       2023年，Apellis Pharmaceuticals的pegcetacoplan獲FDA批準(zhǔn)，成為第一款治療地圖樣萎縮（GA）的藥物。GA是干性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的一種晚期形式。AMD是一種影響眼后部部分黃斑的疾病，一些AMD患者最終會(huì)發(fā)展為GA。GA可導(dǎo)致進(jìn)行性和永久性視力喪失。而且如果患者一只眼睛患有GA，則很有可能在另一只眼睛中也患上該疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

       據(jù)悉，美國近2000萬成年人患有某種形式的年齡相關(guān)性AMD，其中有100萬人患有GA。全球GA患者人數(shù)估計(jì)超過500萬。Pegcetacoplan在GA上的突破，標(biāo)志著補(bǔ)體藥物在常見病領(lǐng)域的破冰。

       2025年2月，安斯泰來宣布FDA批準(zhǔn)其Izervay用于治療GA的補(bǔ)充新藥申請（sNDA）。經(jīng)此次批準(zhǔn)，Izervay的給藥持續(xù)時(shí)間再無限制——為醫(yī)生和患者管理GA提供了更大的靈活性。

       這些成果驗(yàn)證了補(bǔ)體系統(tǒng)在視網(wǎng)膜疾病治療中的作用，全方位展示補(bǔ)體藥物的廣泛治療益處。

       在經(jīng)過數(shù)十年的探索后，補(bǔ)體藥物的開發(fā)終于迎來了快速爆發(fā)期，靶點(diǎn)從C5拓展到C3、C5a、C1s、CFB等，藥物類型也從單克隆抗體拓展到環(huán)肽、小分子、核酸藥物等，適應(yīng)癥更是從罕見病向常見病拓展?？偟膩碚f，補(bǔ)體藥物的研發(fā)雖然困難，但非常值得持續(xù)探索。

       主要參考資料：

       1.https://www.novartis.com/sites/novartis_com/files/q2-2024-investor-presentation.pdf.

       2.Risitano AM, Röth A, Soret J, et al. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Haematol. 2021;8(5):e344-e354.

       3.Peffault de Latour R, Röth A, Kulasekararaj AG, et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2024 Mar 14;390(11):994-1008.

       作者簡介:@小餅，藥學(xué)碩士，現(xiàn)為疾控工作人員，每天游走于紛繁復(fù)雜的數(shù)據(jù)里，深感自己渺小的同時(shí)，又慶幸能夠見證中國生物醫(yī)藥發(fā)展的黃金時(shí)代。希望和各位共同學(xué)習(xí)、提高。