在當今精準醫(yī)療的浪潮中，多肽-藥物偶聯(lián)物（Peptide-Drug Conjugates, PDCs）作為一種新型的靶向遞送系統(tǒng)，正吸引越來越多的關(guān)注。PDCs通過利用功能性多肽與小分子藥物的偶聯(lián)，精確鎖定特定靶標，實現(xiàn)高效、定向的藥物遞送。這一技術(shù)不僅具備高度選擇性，還能通過多肽的靶向識別功能，在特定病變部位釋放藥物，從而大幅降低系統(tǒng)性毒性并提高療效。

       與抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）相比，PDCs的分子量較小，能夠更有效地滲透至腫瘤微環(huán)境等復雜的病理區(qū)域。此外，PDCs的合成過程相對簡單，易于調(diào)控其偶聯(lián)位點和載藥量，并可以根據(jù)不同靶標的特異性設計個性化的多肽序列。這不僅增加了其設計靈活性，還使PDCs能夠覆蓋從腫瘤治療到慢性疾病的廣泛適應癥。

       隨著肽偶聯(lián)技術(shù)和化學合成方法的不斷進步，PDCs已經(jīng)開始在臨床前研究中展現(xiàn)出令人鼓舞的成果。通過優(yōu)化多肽與藥物的結(jié)合位點，研發(fā)人員可以進一步提升藥物的藥代動力學特性，使其在體內(nèi)擁有更好的穩(wěn)定性和長效性。PDCs的發(fā)展，正在為靶向治療領(lǐng)域開辟出一條全新的道路，帶來更多可能性。

       PART.01

       PDC模態(tài)特征

       多肽-藥物偶聯(lián)物由三個主要部分組成：靶向肽、細胞毒性載荷和連接兩者的連接子。靶向肽能夠特異性結(jié)合病變細胞（如癌細胞）表面表達的受體或抗原。這種特異性使得PDC可以將細胞毒性載荷直接遞送至目標細胞，減少全身暴露和潛在的副作用。從理論來看，PDC與ADC的作用機制相近。之所以使用多肽而不是體量更大的抗體作為載荷的運載分子，是基于多肽相對于抗體的遞送優(yōu)勢以及ADC藥物開發(fā)的挑戰(zhàn)而做出的選擇。

       PART.02

       PDC相對于ADC的內(nèi)在優(yōu)勢

       抗體的大尺寸和分子量限制了ADC的應用。抗體無法自由擴散通過細胞膜，很少有膜蛋白能夠?qū)⑦@些大分子運輸?shù)郊毎麅?nèi)。因此，ADC上的抗體通常的靶點僅限于細胞外抗原，而這一療法策略要求ADC被細胞內(nèi)吞，才能有效遞送小分子負載物，產(chǎn)生治療效果。與此相對，多肽從體量上看遠小于抗體，多種膜運輸?shù)鞍卓蓪⒍嚯倪\輸至細胞內(nèi)。因此，PDC的靶點可以是細胞內(nèi)蛋白，這極大地增加了PDC可靶向的蛋白數(shù)量和可成藥性。雖然多肽與受體的結(jié)合力通常要遠低于抗體，但PDC可以應用于更廣泛的蛋白靶標，產(chǎn)生了“梅須遜雪三分白，雪卻輸梅一段香”的效果。

       此外，ADC的抗原特異性結(jié)合也為此類模態(tài)的藥物開發(fā)帶來了一些挑戰(zhàn)，因為它要求疾病相關(guān)抗原幾乎只存在于病變細胞上。因此，識別疾病相關(guān)抗原并且開發(fā)相應的抗體成為了ADC療法開發(fā)的關(guān)鍵。一旦這些條件沒有滿足（即抗體表現(xiàn)出即使是輕微的廣譜性，或者所選擇的抗原在健康細胞中也存在），非靶向的細胞毒性可能會對患者造成嚴重后果。而這些挑戰(zhàn)在PDC領(lǐng)域中要小得多，因為多肽可以與各種非細胞毒性小分子偶聯(lián)，從而實現(xiàn)所需的治療效果。例如，蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC，可以屬于廣義上的PDC），它將識別靶蛋白的多肽與捕獲E3泛素連接酶的小分子結(jié)合。PROTAC這樣的設計可以導致靶蛋白的降解。與ADC的脫靶效應相比，健康細胞中蛋白質(zhì)的定向降解則要溫和得多。與依賴于細胞死亡作為治療機制的細胞毒性ADC不同，PDC可以定制用于更廣泛的治療，且伴隨較少的嚴重后果。

       從合成的角度來看，多肽側(cè)鏈氨基酸定向偶聯(lián)的化學選擇性也要遠遠高于ADC。盡管開發(fā)人員已經(jīng)設計出特異性偶聯(lián)抗體蛋白序列中某些特定氨基酸殘基（例如半胱氨酸）的化學手段，但相對于多肽來說仍然具有較高的難度。因此，ADC通常是一個混合物而非均一的分子。ADC通常偶聯(lián)有多個小分子，因此ADC分子是異質(zhì)的，因為它無法完全精準地控制抗體與負載物的比例。而抗體與負載物比例的變化以及小分子負載物的分布對ADC療法可能產(chǎn)生顯著影響，因為它們會影響諸如活性和藥代動力學等因素。反觀多肽由于體量較小，以及多肽合成技術(shù)的高度開發(fā)，使得PDC的合成難度和質(zhì)量控制要優(yōu)于ADC生產(chǎn)。

       PART.03

       PDC開發(fā)案例：靶向SORT1的腫瘤學PDC產(chǎn)品

       Sortilin (SORT1)?是一種跨膜糖蛋白，屬于血管蛋白分類10蛋白?(Vps10p)?家族，是展示PDC開發(fā)前景的有效靶點。SORT1通常將蛋白質(zhì)運輸?shù)郊毎ど希⑼ㄟ^內(nèi)體/溶酶體途徑快速內(nèi)化。SORT1在許多實體腫瘤中高度表達，包括卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌，并且與癌癥的腫瘤發(fā)生、耐藥性、進展、晚期疾病、預后不良和生存率降低有關(guān)。與正常細胞相比，它在癌細胞中的表達更高，這賦予了其成為PDC開發(fā)靶點的特性。

       靶向SORT1的PDC療法利用SORT1的天然內(nèi)化功能，促進細胞毒性有效載荷快速內(nèi)化并直接輸送到癌細胞中，同時限制循環(huán)中的多肽裂解以及脫靶毒性。SORT1天然具有快速內(nèi)化其配體的功能，比如程序性蛋白（progranulin）和神經(jīng)降壓素（neurotensin），這有助于“師法自然”地設計SORT1的配體多肽作為PDC的多肽載體，將與其結(jié)合的PDC快速內(nèi)化至細胞內(nèi)部（圖1）。通過這種機制，PDC可以高效遞送細胞毒性藥物直接進入癌細胞，增加療效并減少藥物在健康組織中的影響。而這種快速內(nèi)化，也減少了配體在循環(huán)系統(tǒng)中的降解時間，進而限制了非靶向毒性的發(fā)生。Theratechnologies已經(jīng)依靠這個平臺開發(fā)了針對結(jié)直腸癌的PDC藥物候選物，使用靶向sortilin的多肽配體，并且偶聯(lián)camptothecin小分子載荷，在臨床前研究中取得了不錯的結(jié)果。

       在針對多種腫瘤的I期臨床試驗中，超過50名晚期實體瘤患者接受了PDC候選藥sudocetaxel zendusortide（TH1902）的治療。在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上提交的最新分析表明，sudocetaxel zendusortide可誘導持久的疾病穩(wěn)定（長達45周），并且可持續(xù)到治療結(jié)束后。TH1902具有不同于其他癌癥治療方法的獨特多模式作用機制，即使在“冷”腫瘤模型中也能誘導免疫細胞浸潤、抑制血管生成擬態(tài)、靶向化療耐藥癌癥干細胞、激活cGAS/STING免疫通路等作用。I期試驗的最新部分目前正在晚期卵巢癌患者中進行。

圖1.靶向Sortilin的PDC腫瘤學產(chǎn)品作用機制示意圖，來源：Endpoints News

       PART.04

       PDC應用領(lǐng)域

       1.HIV入侵抑制PDC

       最廣泛使用的HIV入侵抑制劑是Enfuvirtide（T-20），它是一種仿生肽，用于防止包膜蛋白的后融合構(gòu)象形成。然而，T-20的血漿半衰期短且易出現(xiàn)耐藥突變，限制了其臨床應用。新一代PDCs的開發(fā)為了克服了T-20的穩(wěn)定性和耐藥性問題。其中最有效的PDC Aoc-βAla-P26，其IC50值為14.9 nM，接近T-20的IC50值（10.1 nM）。這些PDC還顯示出對T-20耐藥HIV株的抑制作用。

       2.登革病毒蛋白酶抑制PDC

       登革病毒（DENV）感染在過去幾十年中迅速增長，2019年報告的感染人數(shù)達520萬，已被視為全球健康問題。當前尚無特效療法可用于治療DENV感染，但病毒蛋白酶的抑制為抗DENV療法提供了潛在靶點。

       最有效的多肽抑制劑Bz-Nle-Lys-Arg-Arg-B(OH)2的IC50為43 nM，但其固有反應性及較差的藥代動力學特性限制了臨床應用。研究人員因此開發(fā)了一系列的登革病毒蛋白酶抑制PDC，其中苯氰丙烯酰胺衍生物作為多肽N端修飾物修飾三肽Arg-Lys-Nle-NH2，由此得到的PDC具有4.9?μM的IC50，并具有良好的特異性。

       而最新一代的N-磺?；嚯淖鳛樾滦涂笵ENV PDCs，顯示出高選擇性、有限細胞毒性和良好的代謝穩(wěn)定性，展現(xiàn)了潛在的臨床應用前景。

       3.萬古霉素抗菌PDC

       萬古霉素是一種抗菌糖肽，主要針對革蘭氏陽性細菌，通過抑制肽聚糖的合成并干擾細胞壁的形成而起效。但在FDA批準后不到30年，就出現(xiàn)了對萬古霉素的耐藥性，這限制了其在嚴重細菌感染中的使用。為應對這種耐藥性，開發(fā)了幾種萬古霉素基礎(chǔ)的PDCs，顯示出對耐藥和非耐藥革蘭氏陽性細菌的有效性。

       4.PDC在神經(jīng)退行性疾病中的應用

       神經(jīng)退行性疾病（NDs）與突觸和神經(jīng)網(wǎng)絡的退化以及變異蛋白在大腦中的沉積和積累有關(guān)。阿爾茨海默病是導致老年癡呆癥的主要神經(jīng)退行性疾病，導致大多數(shù)老年癡呆癥病例。淀粉樣斑塊在大腦中的沉積與該疾病的發(fā)展有關(guān)，導致神經(jīng)元和突觸的喪失。血腦屏障（BBB）為神經(jīng)退行性疾病治療的開發(fā)帶來了挑戰(zhàn)，許多治療因藥物通透性有限而失敗。這種差的血腦屏障通透性限制了治療神經(jīng)退行性疾病的有效選擇。為應對這些挑戰(zhàn)，已有多個PDC開發(fā)項目進行研究。

       5.PDC在疼痛管理的應用

       疼痛管理是醫(yī)療保健中的一項關(guān)鍵挑戰(zhàn)，通常需要個性化的治療方案。傳統(tǒng)的小分子鎮(zhèn)痛劑，特別是阿片類藥物如嗎啡和芬太尼，具有很強的效力，但也帶來了顯著的靶點多重性、成癮和過量風險。為了減輕這些問題，研究人員將κ-阿片受體（KOR）作為替代靶點。盡管已經(jīng)開發(fā)出針對KOR的配體，但這些配體仍然存在一些不良副作用。PDCs針對疼痛管理的研究得到了重視，在管理疼痛的同時注意減少副作用的發(fā)生。

       6.PDC在炎癥和免疫學的應用

       炎癥是人體對損傷或感染的防御機制。急性炎癥是一種短期反應，其中免疫系統(tǒng)釋放白細胞來保護該區(qū)域，導致明顯的紅腫。雖然炎癥對抗擊感染至關(guān)重要，但慢性炎癥會導致各種炎癥性疾病。PDC具有廣泛的應用，抗炎藥物與多肽成分的結(jié)合可以將藥物定向遞送到炎癥部位，例如骨骼或腫瘤細胞。

       PART.05

       PDC當前研究與開發(fā)

       目前，以下幾家公司正積極探索PDCs在臨床前和早期臨床研究中的潛力。

       1.Soricimed Biopharm

       其研究項目專注于開發(fā)靶向TRPV6通道的PDCs，該通道與癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移有關(guān)。其主要候選藥物SBI 1301目前處于臨床前開發(fā)階段，并在前列腺癌模型中顯示出比紫杉醇單藥更好的療效。

       2.Protheragen

       該項目靶向?qū)嶓w瘤和B細胞來源的惡性腫瘤，如急性髓系白血病和多發(fā)性骨髓瘤。Protheragen的PDCs使用細胞穿透肽選擇性靶向過表達硫酸軟骨素的惡性細胞，目前該項目處于臨床前階段。

       3.Italfarmaco

       Italfarmaco利用Nerviano Medical Sciences的專有技術(shù)開發(fā)用于耐化療實體瘤的PDCs，該項目處于早期研究階段。

       4. Phi Pharma

       Phi Pharma正在開發(fā)用于急性髓系白血病和實體瘤的PDCs。其專有的細胞內(nèi)靶向多肽技術(shù)可以提高藥物遞送和療效，同時最小化非靶向效應。

       5.諾華/PeptiDream

       該合作項目專注于用于實體瘤診斷和治療的環(huán)肽藥物偶聯(lián)物。該項目利用PeptiDream的肽發(fā)現(xiàn)平臺系統(tǒng)，識別和優(yōu)化新型環(huán)肽，用于與放射性核素或小分子載荷的結(jié)合。

       PART.06

       PDC開發(fā)的挑戰(zhàn)?

       PDCs開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)主要來自以下幾個方面：

       多肽的選擇性和親和力：開發(fā)高效的PDC需要選擇合適的多肽，以確保其能夠特異性地識別和結(jié)合靶標細胞或組織。多肽的選擇性和親和力直接影響PDC的療效，因此篩選和優(yōu)化多肽是一個關(guān)鍵步驟。

       偶聯(lián)技術(shù)的復雜性：將藥物與多肽有效結(jié)合需要先進的化學偶聯(lián)技術(shù)。不同的偶聯(lián)策略可能影響藥物的釋放速率、穩(wěn)定性和生物活性，開發(fā)出既能保證有效性又能實現(xiàn)可控釋放的偶聯(lián)方法具有挑戰(zhàn)性。

       藥代動力學特性：PDC的藥代動力學特性，包括吸收、分布、代謝和排泄（ADME），對其臨床效果至關(guān)重要。設計PDC時需考慮如何優(yōu)化這些特性，以確保藥物在體內(nèi)具有足夠的半衰期和生物利用度。

       免疫原性和安全性：多肽作為異源性分子，可能引發(fā)免疫反應，影響療效和安全性。因此，評估和降低PDC的免疫原性是開發(fā)過程中的重要考慮因素。

       生產(chǎn)工藝的可擴展性：從實驗室規(guī)模到工業(yè)規(guī)模的轉(zhuǎn)化是PDC開發(fā)中的一大挑戰(zhàn)。確保生產(chǎn)工藝的可重復性和產(chǎn)品的質(zhì)量控制，需要優(yōu)化合成流程和質(zhì)量管理。

       PART.07

       PDC開發(fā)方向

       靶向多肽的設計與優(yōu)化：研究人員正在探索新的靶向多肽，以提高對特定細胞或腫瘤微環(huán)境的選擇性。這包括通過高通量篩選、計算機輔助藥物設計等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化具有高親和力和特異性的多肽。

       偶聯(lián)技術(shù)的創(chuàng)新：開發(fā)更高效、更穩(wěn)定的偶聯(lián)技術(shù)，以確保藥物與多肽的結(jié)合能夠?qū)崿F(xiàn)可控的釋放。新型偶聯(lián)策略可能包括使用化學交聯(lián)劑、酶促反應或自組裝納米顆粒等。

       藥物釋放機制的研究：深入研究PDC在體內(nèi)的藥物釋放機制，包括腫瘤微環(huán)境對藥物釋放的影響。這有助于設計出更智能化的PDC，可以根據(jù)特定的生理條件（如pH、酶活性等）實現(xiàn)藥物的定向釋放。

       聯(lián)合療法的探索：PDCs可以與其他治療方法（如免疫療法、放療等）結(jié)合，形成聯(lián)合治療方案。研究人員正在評估PDC與其他療法的協(xié)同作用，以提高治療效果。

       個性化醫(yī)療的應用：隨著精準醫(yī)療的發(fā)展，PDCs在個性化治療中的潛力逐漸被重視。通過根據(jù)患者的具體生物標志物和腫瘤特征定制PDC，將有助于提高療效并減少副作用。

       臨床應用的拓展：除了腫瘤治療，PDCs還可以應用于其他領(lǐng)域，如自身免疫性疾病、感染和代謝性疾病等，開發(fā)針對不同適應癥的PDC將拓寬其臨床應用范圍。

       智能化和多功能化的研發(fā)：未來的PDC可能會結(jié)合多種功能，如靶向遞送、成像和治療的聯(lián)合功能。這種多功能化的PDC能夠在一個分子中同時實現(xiàn)多個治療目的，提高治療效率。

       PART.08

       PDC前景

       PDCs的開發(fā)前景充滿希望，隨著科學技術(shù)的不斷進步和對靶向治療理解的深入，PDCs在治療多種疾病，尤其是癌癥方面展現(xiàn)出越來越大的潛力。PDCs通過結(jié)合具有高特異性和親和力的多肽與藥物，實現(xiàn)了對靶細胞的精準靶向。這種特性不僅能提高藥物在靶部位的濃度，降低對正常細胞的毒性，還能顯著提高療效，為患者提供更為安全有效的治療方案。

       未來的PDCs不僅限于單一的靶向遞送，研究者們正努力將成像、診斷和治療功能整合到同一分子中，創(chuàng)造出具有多重功能的治療平臺。這種多功能化的趨勢將使PDC在個性化醫(yī)療中發(fā)揮重要作用，針對不同患者的生物標志物和腫瘤特征，設計出定制化的治療方案。

       隨著臨床研究的不斷推進和新技術(shù)的應用，PDCs的臨床轉(zhuǎn)化前景也越來越明朗。特別是在與其他治療手段（如免疫療法和小分子藥物）結(jié)合的背景下，PDCs的協(xié)同效應將為腫瘤治療提供新的思路和策略。

       PDC的研究和開發(fā)正朝著更加精準、安全和有效的方向發(fā)展，未來在腫瘤治療、自身免疫疾病和感染等領(lǐng)域都有廣闊的應用前景。

       參考文獻：1.Trevor, T. et al. Peptide–Drug Conjugates: An Emerging Direction for the Next Generation of Peptide Therapeutics. Journal of Medicinal Chemistry 2024 67 (3), 1641-1661. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c018352.Marsolais, C. PDCs vs. ADCs: A New Frontier in Targeted Cancer Therapies and the Potential for Development Partnerships. Endpoints News. 23. 09. 2024.