大多數(shù)卵巢癌患者會(huì)在初次治療后的幾年內(nèi)復(fù)發(fā)，雖然二線甚至是三線化療是有效的，但是大多數(shù)患者最終會(huì)對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性。鉑耐藥卵巢癌（PROC）是臨床治療中棘手的難題，患者生存期短，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）只有3~4個(gè)月。目前奧拉帕利（Olaparib）治療BRCA野生型PROC患者的相關(guān)臨床研究很少。西地尼布（Cediranib）聯(lián)合奧拉帕利或可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。西地尼布作為抗血管生成藥物引起的低氧可抑制腫瘤細(xì)胞同源重組損傷修復(fù)，從而增強(qiáng)PARP抑制劑殺傷腫瘤效果。近期一項(xiàng)名為BAROCCO的研究證實(shí)西地尼布+奧拉帕利聯(lián)合應(yīng)用可提高PROC患者的PFS。我們一起來(lái)看下這項(xiàng)研究。
BAROCCO是一項(xiàng)隨機(jī)II期研究，旨在比較紫杉醇周療、西地尼布+奧拉帕利持續(xù)給藥、西地尼布+奧拉帕利間斷給藥三種治療方式治療晚期PROC的療效。
該研究共納入123例PROC患者，隨機(jī)1:1:1分為三組：Paclitaxel組：紫杉醇周療方案；Continuous組：西地尼布+奧拉帕利持續(xù)給藥方案；Intermittent組：西地尼布+奧拉帕利間斷給藥方案。研究終點(diǎn)主要包括總緩解率（ORR）、臨床獲益、中位PFS及安全性評(píng)估等。
研究結(jié)果：
組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：
Paclitaxel組 vs Continuous組，HR=0.76（90%CI:0.49~1.17），P=0.29；
Paclitaxel組 vs Intermittent組，HR=1.08（90%CI:0.71~1.64），P=0.76。
在亞組分析中，研究發(fā)現(xiàn)在BRCA野生型或類(lèi)型不明的患者中，Paclitaxel組、Continuous組、Intermittent組患者的PFS分別為3.1個(gè)月（1.9~6.7個(gè)月），5.8個(gè)月（3.8~8.7個(gè)月）、3.8個(gè)月（2.0~5.8個(gè)月）。
西地尼布+奧拉帕利持續(xù)給藥相比紫杉醇周療組能夠延長(zhǎng)患者的PFS，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Paclitaxel組 vs Continuous組：HR=0.63 （95%CI:0.36~1.10）P=0.10；Paclitaxel組 vs Intermittent組：PFS HR=0.96（95%CI:0.57~1.62），P=0.87。
在臨床獲益方面，Continuous組84.6%患者有臨床獲益，明顯高于Paclitaxel組（54.1%）和Intermittent組（62.8%）。
而且，Continuous組患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為6.2個(gè)月，明顯長(zhǎng)于Paclitaxel組（4.4個(gè)月）和Intermittent組（2.7個(gè)月）。
在安全性方面，三組患者藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率相似，Paclitaxel組、Continuous組、Intermittent組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11%、18%和7%。其中，Continuous組、Intermittent組≥3級(jí)貧血、腹瀉的發(fā)生率要高于Paclitaxel組，但總體安全性可控。
BAROCCO是第一個(gè)將西地尼布聯(lián)合奧拉帕利用于治療PROC患者的臨床試驗(yàn)，雖然主要研究終點(diǎn)PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，但結(jié)果顯示Continuous組患者的PFS存在獲益趨勢(shì)，尤其在BRCA野生型人群中獲益明顯。而且，Continuous組中85%的患者有臨床獲益。
西地尼布（Cediranib）
西地尼布是一種口服的VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，治療靶點(diǎn)為VEGFR-1，2，3。在Ⅱ期臨床研究中，西地尼布單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌已顯示其有效性。ICON6試驗(yàn)結(jié)果顯示，與單純化療組相比，西地尼布維持治療組PFS延長(zhǎng)2.0個(gè)月（11.4月vs9.4月，HR0.68，P=0.0022），主要的副反應(yīng)為腹瀉、粒細(xì)胞減少及過(guò)敏反應(yīng)。
奧拉帕利
奧拉帕利作為最早的一種PARP抑制劑，其維持治療在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中療效的確認(rèn)，主要來(lái)自于Study19和SOLO2兩項(xiàng)國(guó)際多中心注冊(cè)臨床研究。從2014年獲批至今，奧拉帕利不斷獲批更多的適應(yīng)癥：
● 2014年12月歐洲獲批：BRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌二線化療后的維持治療；
● 2014年美國(guó)獲批：既往接受過(guò)三線或三線以上化療的BRCA突變型晚期卵巢癌；
● 2017年8月FDA獲批：復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成年患者（對(duì)鉑類(lèi)敏感）的維持治療；
● 2018年1月FDA獲批：化療后gBRCAm、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，或HR陽(yáng)性經(jīng)內(nèi)分泌治療后或不適于接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者的治療；
● 2018年05月歐盟擴(kuò)大適應(yīng)癥：鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的維持治療；
● 2018年08月CFDA獲批：鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌的維持治療。
近年來(lái)，隨著腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，PARP抑制劑等靶向藥物以其"高效低毒"的優(yōu)勢(shì)，受到了廣泛的關(guān)注及認(rèn)可。以上研究結(jié)果的公布，顯示了PARP抑制劑聯(lián)合用藥在PROC這一難治性腫瘤治療中發(fā)揮的重要作用，這也讓我們對(duì)PARP抑制劑等靶向藥物有了更深入的認(rèn)識(shí)。今后還應(yīng)開(kāi)展設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)、更全面的大規(guī)模臨床研究，實(shí)現(xiàn)研究成果的臨床轉(zhuǎn)化，真正為腫瘤患者造福！
參考來(lái)源：
FALCHOOK G, COLEMAN R L, ROSZAK A, et al. Alisertib in Combination With Weekly Paclitaxel in Patients With Advanced Breast Cancer or Recurrent Ovarian Cancer: A Randomized Clinical Trial[J/OL]. JAMA Oncol, (2019-01-10) [2019-02-26]. http:// DOI:10.1001/jamaoncol.2018.3773.
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