乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，乳腺癌患者中約半數(shù)以上為激素受體（HR）陽(yáng)性，內(nèi)分泌治療是一種可以減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的靶向作用于雌激素的手段。上世紀(jì)90年代，第三代芳香化酶抑制劑（AI）阿那曲唑、依西美坦和來(lái)曲唑先后問(wèn)世并陸續(xù)被用于臨床，其被視為20世紀(jì)70年代以來(lái)乳腺癌內(nèi)分泌治療的里程碑。然而，多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)在奠定了AI類藥物治療效果的同時(shí)，心血管事件的發(fā)生也不容忽視。
靜脈血栓形成、動(dòng)脈栓塞、心律失常、心力衰竭等都是內(nèi)分泌治療中常見(jiàn)的心臟**。同為AI，阿那曲唑、依西美坦和來(lái)曲唑在心血管安全性方面卻不盡相同，哪種**較低？我們來(lái)看看研究數(shù)據(jù)。
FACE研究：阿那曲唑較來(lái)曲唑在缺血性心臟病、心衰、腦血管意外上發(fā)生率更低
自2005年11月至2008年3月，F(xiàn)ACE研究納入了4136例絕經(jīng)后HR陽(yáng)性，淋巴結(jié)陽(yáng)性的絕經(jīng)后早期乳腺癌患者。
隨機(jī)將患者分配進(jìn)來(lái)曲唑治療（2.5mg, n=2061）或阿那曲唑治療（1mg, n=2075）組，共5年或直到疾病進(jìn)展。根據(jù)淋巴結(jié)受累情況以及HER2狀態(tài)將患者分層。
主要終點(diǎn)是5年無(wú)病生存（DFS），關(guān)鍵次要終點(diǎn)是總生存（OS）和安全性。
中位隨訪65個(gè)月，來(lái)曲唑組患者的5年DFS率為84.9%，阿那曲唑組為82.9%，兩組無(wú)明顯差異（HR=0.93）。
探索性分析顯示，在所有亞組中，來(lái)曲唑和阿那曲唑的5年DFS率相似。包括HER2陽(yáng)性（86.5% vs 78.9%），HER2陰性（84.7% vs 83.4%），1~3個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)（88.7% vs 87.8%），≥4個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)（75.1% vs 70.9%）。此外，BMI、腫瘤分期、輔助化療和地區(qū)等亞組也有類似結(jié)果。
來(lái)曲唑和阿那曲唑組患者的5年預(yù)計(jì)OS率分別為89.9% vs 89.2%（HR=0.98），兩組的中位OS均未達(dá)到。在最終分析時(shí)，兩組死亡率分別為11.4% vs 11.7%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均為10.8%，第二原發(fā)惡性腫瘤發(fā)生率分別為4.1% vs 4.8%。
雖然在主要終點(diǎn)和總生存期方面，來(lái)曲唑與阿那曲唑并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但在心血管安全性方面卻可以觀察到阿那曲唑的事件發(fā)生率更低：來(lái)曲唑組發(fā)生缺血性心臟病、腦血管事件以及心力衰竭的概率分別為2.4%、1.6%和1.5%，而阿那曲唑組發(fā)生缺血性心臟病、腦血管事件以及心力衰竭的概率分別為1.5%、1.5%和0.7%。
ATAC研究：阿那曲唑較他莫昔芬的缺血性腦血管事件和血栓栓塞事件顯著降低
ATAC是一項(xiàng)在全球21個(gè)國(guó)家381個(gè)醫(yī)學(xué)中心開(kāi)展的雙盲、隨機(jī)、大規(guī)模的早期乳腺癌輔助治療試驗(yàn)，共納入了9366例可進(jìn)行手術(shù)治療的絕經(jīng)后浸潤(rùn)性乳腺癌患者，評(píng)估比較他莫昔芬單藥與阿那曲唑單藥以及二者聯(lián)合治療5年的療效和安全性。
ATAC研究對(duì)比了阿那曲唑與他莫昔芬輔助絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的長(zhǎng)期安全性，中位隨訪時(shí)間為68個(gè)月，兩組心血管事件風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但阿那曲唑組靜脈血栓事件（2.8% vs 4.5%）以及缺血性腦血管事件（2% vs 2.8%）發(fā)生率更低，較他莫昔芬組降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值分別為0.0004和0.03）。
BIG1-98研究：來(lái)曲唑 vs 他莫昔芬 3~5級(jí)心血管事件和心衰的發(fā)生顯著增加
BIG 1-98 是一項(xiàng)四臂、Ⅲ期、雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)，比較來(lái)曲唑和他莫西芬單藥（兩種治療均為 5 年）及其序貫給藥（一種治療 2 年，另一種治療 3 年）對(duì)絕經(jīng)后內(nèi)分泌反應(yīng)性早期乳腺癌的療效。
安全性結(jié)果顯示，來(lái)曲唑相較于他莫昔芬3-5級(jí)心血管事件（2.4% vs 1.4%，P=0.001）和心衰（0.7% vs 0.3%，P=0.04）的發(fā)生率顯著增加。
TEAM 研究：依西美坦 vs 他莫昔芬 心律失常和高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加
TEAM 研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照的III期臨床研究，在絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌患者中比較輔助依西美坦單藥5年（口服，25mg/天）或他莫昔芬（口服，20mg/天）2.5-3年后序貫依西美坦共5年的療效。
在隨訪過(guò)程中，依西美坦組（共3075例）中有30%（921例），序貫組（共3045例）中有31%（929例）發(fā)生了疾病進(jìn)展事件。10年的DFS在依西美坦組和序貫組分別是67%（95% CI 65-69）和67%（65-69）（HR 0.96，0.88-1.05；p=0.39），各亞組的療效一致，各種臨床病理因素并未影響療效；兩組10年OS率相似，分別是74%（95%CI 72-75）和73%（72-75）。其安全性結(jié)果顯示，依西美坦單藥組較他莫昔芬序貫依西美坦組的心律失常（3.5% vs 2.8%，P=0.042）和高血壓（6% vs 4.5%，P=0.001）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。
綜合FACE、ATAC以及TEAM研究結(jié)果，在三種AI中，我們不難看出阿那曲唑在心腦血管安全性上具有一定的優(yōu)勢(shì)。
20世紀(jì)90年代，第三代AI阿那曲唑、來(lái)曲唑和依西美坦先后問(wèn)世。一系列臨床試驗(yàn)證實(shí)，AI療效優(yōu)于他莫昔芬，確立了AI在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的地位，動(dòng)搖了他莫昔芬"獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷20年"的地位。自此，乳腺癌內(nèi)分泌治療開(kāi)啟了新的治療時(shí)代，樹(shù)立了又一個(gè)里程碑。
此外，AI治療已被寫入國(guó)內(nèi)外乳腺癌診療指南，開(kāi)啟了乳腺癌內(nèi)分泌治療臨床實(shí)踐的新篇章。在乳腺癌內(nèi)分泌治療長(zhǎng)河中，第三代AI尤其是阿那曲唑，宛如一顆璀璨星星，集多般功效于一身--降低乳腺癌兩大復(fù)發(fā)高峰和四大事件風(fēng)險(xiǎn)。我們希望，以阿那曲唑?yàn)榇淼腁I可以幫助患者在腫瘤控制的同時(shí)維持心臟健康，讓更多患者得到生存獲益的同時(shí)享受高質(zhì)量的生活。
參考來(lái)源：
1.Matthew Stenger. Adjuvant Letrozole vs Anastrozole in Hormone Receptor-Positive Node-Positive Early Breast Cancer.Ascopost.com.
2.Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial[J]. Lancet Oncol. 2010;11(12):1135-41.
3.Mouridsen H, et al. Cardiovascular Adverse Events During Adjuvant Endocrine Therapy for Early Breast Cancer Using Letrozole or Tamoxifen: Safety Analysis of BIG 1-98 Trial. J Clin Oncol. 2007 Dec 20;25(36):5715-22.
4.Rea D, et al. presented at 2009 SACBS
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