鑒于制藥行業(yè)內(nèi)很多專家已經(jīng)發(fā)表了對(duì)于這份文件的看法，筆者本不想置喙。但是有朋友熱情相邀，我就在同時(shí)承受繁重的追劇和炒股壓力的情況下，談一點(diǎn)自己粗淺的看法。

       關(guān)于委托生產(chǎn)的質(zhì)量協(xié)議，NMPA這份文件不是第一份。美國(guó)FDA曾經(jīng)在2016年11月份發(fā)布過(guò)一份指南《Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements》。當(dāng)然了，除了FDA指南，還有APIC的質(zhì)量協(xié)議指南，行業(yè)內(nèi)都可以參考。

       國(guó)內(nèi)關(guān)于規(guī)范MAH和受托生產(chǎn)企業(yè)之間關(guān)系的協(xié)議，在2016年開(kāi)始實(shí)施MAH制度試點(diǎn)時(shí)，上海局、浙江局、江蘇局等地方藥政機(jī)構(gòu)都發(fā)布過(guò)類似協(xié)議指南。

       下面，筆者就根據(jù)個(gè)人的粗淺理解，談?wù)勥@份協(xié)議文件對(duì)于制藥行業(yè)的影響。當(dāng)然了，如果各位戰(zhàn)友縱情山水，無(wú)意江湖，這份文件不會(huì)對(duì)你們產(chǎn)生什么影響。

       一. 文件源起和指南文件定位問(wèn)題

       1.1 在2019年12月1日生效的《藥品管理法》明確規(guī)定：國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)制定藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南，指導(dǎo)、監(jiān)督藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)。因此說(shuō)，這份質(zhì)量協(xié)議指南的制定和實(shí)施，也算NMPA履行《藥品管理法》的一個(gè)舉措。

       1.2 這份文件題目采用指南來(lái)命名，表明這份文件不是強(qiáng)制的，是給制藥行業(yè)提供參考和借鑒的。但是官方指南畢竟是官方指南，文件內(nèi)容體現(xiàn)了官方對(duì)相關(guān)問(wèn)題的最新看法，行業(yè)要盡量遵守。對(duì)于這份指南沒(méi)有涉及的其他問(wèn)題，MAH和受托單位要遵循其他法規(guī)和自己的業(yè)務(wù)約定。

       1.3 這份指南盡管經(jīng)過(guò)2020年3月初的草案和后續(xù)反饋，但是在格式方面，還是沿襲了中國(guó)藥政法規(guī)文件的不足。例如沒(méi)有清晰編號(hào)系統(tǒng)，沒(méi)有文件版本歷史部分。

       如果在中國(guó)藥政法規(guī)文件上面可以出現(xiàn)類似下面的文件歷史，以及類似EMA文件編號(hào)的編碼體系，對(duì)于制藥行業(yè)人員將是一大幸事。

       二. 指南和后面模板的協(xié)調(diào)與部分內(nèi)容遺漏

       在2020年10月9日，NMPA發(fā)布的文件包括兩份附件，分別是《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）》和《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板（2020年版）》。NMPA在組織專家撰寫(xiě)和發(fā)布這兩份附件時(shí)，肯定做了協(xié)調(diào)工作，因?yàn)閺闹改虾秃罄m(xù)的模板看，具有一定的協(xié)調(diào)性。

       2.1質(zhì)量協(xié)議指南和模板協(xié)調(diào)部分

       例如，不管是委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南，還是后面的模板，都包括了藥品生產(chǎn)的主要影響環(huán)節(jié)的規(guī)定：人員管理、廠房設(shè)施和設(shè)備管理、物料與產(chǎn)品管理、確認(rèn)與驗(yàn)證管理、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證、產(chǎn)品儲(chǔ)存發(fā)運(yùn)和召回、現(xiàn)場(chǎng)審核工作、合規(guī)性支持、監(jiān)管部門(mén)監(jiān)督檢查、質(zhì)量爭(zhēng)議解決。

       2.2質(zhì)量協(xié)議指南和模板遺漏內(nèi)容部分

       我們盡管看到了兩份文件大部分內(nèi)容的協(xié)調(diào)一致；但是，我們也可以看到，不管是前面質(zhì)量協(xié)議指南，還是后面的模板都存在一些不協(xié)調(diào)的內(nèi)容。

       ---對(duì)于受托企業(yè)的人員和組織要求，質(zhì)量協(xié)議模板要求偏少。只提到培訓(xùn)部分，沒(méi)有提到專業(yè)經(jīng)驗(yàn)、工作技能、體檢等要求。

       ---共線評(píng)估部分盡管寫(xiě)出了主要內(nèi)容，但是鑒于國(guó)際上涉及共線評(píng)估的新指南層出不窮，希望引起制藥行業(yè)關(guān)注。國(guó)內(nèi)共線評(píng)估指南也在起草過(guò)程中，MAH和受托單位都需要關(guān)注。

       ---確認(rèn)和驗(yàn)證部分內(nèi)容，缺乏對(duì)于倉(cāng)儲(chǔ)設(shè)施驗(yàn)證、運(yùn)輸驗(yàn)證的要求。

       ---模板中對(duì)于某些具體文件，給出的具體操作時(shí)間限制是不合適的。例如，模板提到"對(duì)于可能影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的偏差和OOS，受托方應(yīng)當(dāng)在X日內(nèi)書(shū)面通知持有人，并自偏差或者OOS發(fā)生之日起X日內(nèi)完成調(diào)查，報(bào)持有人審核批準(zhǔn)。"顯而易見(jiàn)，對(duì)于偏差、變更、OOS、OOT、CAPA等事項(xiàng)，不應(yīng)該在協(xié)議模板中規(guī)定具體完成時(shí)間，而應(yīng)該在MAH和受托單位的相關(guān)規(guī)程中給出具體合理規(guī)定。畢竟，一個(gè)受托單位可能接受多個(gè)MAH的委托業(yè)務(wù)，如果每個(gè)MAH都給受托單位發(fā)出類似指令信息，而這些指令信息又是沖突的，受托單位的技術(shù)人員肯定會(huì)頭疼欲裂。

       ---和上面情況類似，這份模板在產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、投訴和不良反應(yīng)處理等方面，都在模板正文中給出具體操作日期。顯然，這不具有合理性和可操作性。筆者強(qiáng)烈建議，MAH和受托單位在具體規(guī)程中規(guī)定這些日期，并留出合理操作空間。

       三. 偏差/OOS/OOT等問(wèn)題處理中的權(quán)責(zé)分配問(wèn)題

       談到藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理，就不能不談到偏差、OOS/OOT等話題；這份指南也對(duì)類似問(wèn)題進(jìn)行了詳細(xì)描述和規(guī)定。

       綜合質(zhì)量協(xié)議指南和質(zhì)量協(xié)議模板看，NMPA并強(qiáng)制要求MAH全程參與偏差和OOS/OOT的調(diào)查，而是強(qiáng)調(diào)MAH要對(duì)偏差和OOS/OOT的調(diào)查報(bào)告進(jìn)行審核批準(zhǔn)。這樣的規(guī)定是合理的，因?yàn)槠詈蚈OS/OOT的調(diào)查不能脫離工作現(xiàn)場(chǎng)而進(jìn)行，而這樣的工作現(xiàn)場(chǎng)往往遠(yuǎn)離MAH。

       但是，筆者在這里要鄭重提醒MAH：一定在首次審計(jì)和后續(xù)審計(jì)時(shí)，對(duì)于偏差和OOS/OOT的調(diào)查能力進(jìn)行充分評(píng)估，尤其是無(wú)效OOS的處理水平。因?yàn)檫@些能力和經(jīng)驗(yàn)是依賴于技術(shù)團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期辛苦工作積累的，而且對(duì)于MAH所委托產(chǎn)品具有關(guān)鍵影響。

       四. 變更等問(wèn)題處理中的權(quán)責(zé)分配問(wèn)題

       在2019年12月1日生效的《藥品管理法》上面，破天荒的大談變更管理要求，這在過(guò)去多個(gè)版本的《藥品管理法》上是看不到痕跡的。隨著《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》的發(fā)布實(shí)施，規(guī)范管理變更的步伐又近了一步。目前行業(yè)在翹首以盼的是配套的技術(shù)指導(dǎo)原則，希望快快定稿。

       在質(zhì)量協(xié)議指南上面，對(duì)于變更也是明確清晰規(guī)定的：持有人作為責(zé)任主體，要按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。持有人和受托方應(yīng)當(dāng)按照藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和技術(shù)規(guī)范開(kāi)展變更。任何一方進(jìn)行可能影響藥品質(zhì)量的變更應(yīng)當(dāng)及時(shí)書(shū)面告知對(duì)方。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定雙方均須建立變更控制程序，明確發(fā)生變更時(shí)的工作措施；應(yīng)當(dāng)規(guī)定委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)變更的風(fēng)險(xiǎn)程度由持有人評(píng)估確定，受托方在變更實(shí)施前應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

       針對(duì)所委托的產(chǎn)品，如果發(fā)生涉及工藝或者處方的變更，肯定是MAH負(fù)責(zé)主體責(zé)任。但是針對(duì)受托單位的公用系統(tǒng)的變更，是否對(duì)所委托產(chǎn)品產(chǎn)生影響，也需要MAH進(jìn)行關(guān)注和參與審核；例如壓縮空氣系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、HVAC系統(tǒng)和電子數(shù)據(jù)管控系統(tǒng)。

       五. MAH要負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn)工作

       這份新委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南的一個(gè)新變化是明確規(guī)定：質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定由持有人進(jìn)行物料供應(yīng)商的選擇、管理和審核，供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制定的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范以及關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)要求。筆者猜測(cè)這樣規(guī)定的原因應(yīng)該有兩個(gè)方面：擔(dān)心受托單位為了節(jié)約審計(jì)成本而放松對(duì)供應(yīng)商管理；另外，隨著EHS成本持續(xù)提升，對(duì)于供應(yīng)商管理難度加大，需要MAH親自負(fù)責(zé)來(lái)完成。

       MAH在完成供應(yīng)商篩選、評(píng)估和審核批準(zhǔn)后，需要把合格供應(yīng)商目錄移交給受托單位，納入受托單位的采購(gòu)體系。物料相關(guān)的其他工作，都可以由MAH委托給受托單位進(jìn)行。

       六. 產(chǎn)品全檢和上市放行問(wèn)題

       質(zhì)量協(xié)議指南明確規(guī)定：質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定受托方負(fù)責(zé)成品的檢驗(yàn)，必須保證完成成品的全檢。檢驗(yàn)完成后應(yīng)當(dāng)將檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)以復(fù)印件或者其他方式移交給持有人。但是這里的全檢應(yīng)該指的是：產(chǎn)品在被放行出廠之前，需要根據(jù)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)完成全項(xiàng)檢測(cè)，而不是要求受托單位具備全項(xiàng)檢測(cè)能力。因?yàn)?，后面提到?strong>質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定任何一方涉及原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的委托檢驗(yàn)都必須符合藥品法律法規(guī)和GMP等要求，受托方將檢驗(yàn)項(xiàng)目委托第三方檢驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

       關(guān)于產(chǎn)品上市放行工作，因?yàn)檫@是MAH的權(quán)力和責(zé)任的核心體現(xiàn)，因?yàn)橘|(zhì)量協(xié)議指南明確規(guī)定：MAH負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)藥品的上市放行。

       這里提醒MAH和受托單位，請(qǐng)思考如下問(wèn)題：

       ---出廠放行和上市放行的SOP如何寫(xiě)，規(guī)定哪些前置條件？

       ---具體聯(lián)系人怎么指定？聯(lián)系郵箱是哪個(gè)？

       ---MAH如何獲得產(chǎn)品信息？如何證明全面審核？如何確保上市放行的指令準(zhǔn)確發(fā)給受托單位？

       七．文件批準(zhǔn)問(wèn)題

       這份質(zhì)量協(xié)議指南，對(duì)于雙方合作的文件進(jìn)行了列舉，并對(duì)相關(guān)文件的審核批準(zhǔn)工作進(jìn)行了細(xì)致規(guī)定；對(duì)于制藥行業(yè)的工作，具有較明顯指導(dǎo)意義。

       八.什么樣的團(tuán)隊(duì)可以有效執(zhí)行這份協(xié)議

       當(dāng)文章寫(xiě)到這個(gè)段落時(shí)，筆者覺(jué)得，不管是MAH的技術(shù)團(tuán)隊(duì)，還是受托單位的技術(shù)團(tuán)隊(duì)，都應(yīng)該在仔細(xì)學(xué)習(xí)NMPA的質(zhì)量協(xié)議指南后，和自己老板談?wù)勅松屠硐搿?/p>

       NMPA不管制藥行業(yè)從業(yè)者是否喝到了秋天的第一杯奶茶，而是在指南開(kāi)始提到這樣的要求：雙方應(yīng)當(dāng)建立有效的溝通機(jī)制，在質(zhì)量協(xié)議中確定技術(shù)質(zhì)量直接聯(lián)系人，及時(shí)就質(zhì)量協(xié)議執(zhí)行過(guò)程中遇到的問(wèn)題進(jìn)行溝通。

       為了展示本人對(duì)有效溝通的理解，給出下面表格：

       九.紅線還是鐐銬---未來(lái)無(wú)限蒼茫

       其實(shí)，寫(xiě)下最后這段小標(biāo)題時(shí)，筆者心中也沒(méi)有答案。但是既然各位制藥同仁已經(jīng)樂(lè)呵呵地開(kāi)始MAH之路，本人還是想謹(jǐn)慎地、委婉地告知告知各位，如果你具有豐富工作經(jīng)驗(yàn)，而且自己的產(chǎn)品熱門(mén)，工藝穩(wěn)定，并有幸尋找到志同道合的合作伙伴，這份質(zhì)量協(xié)議指南和后面的模板就是你們開(kāi)始幸福之旅的紅線，對(duì)于雙方都是利好。

       反之，估計(jì)吵架和撕逼會(huì)不斷出現(xiàn)。為了避免后續(xù)的無(wú)限痛苦，建議在受托單位篩選評(píng)估階段和質(zhì)量協(xié)議簽署階段，就做好吵架的準(zhǔn)備。這樣提前把該吵的都吵了，后續(xù)會(huì)更順利一些。

       上面就是筆者“不懷好意”的美好祝福，希望各位可以看懂。謝謝。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。