肺癌在所有癌癥死因中占第一位（25.2%），其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）大約占80%至85%。約70%的NSCLC患者在確診時(shí)已無(wú)法手術(shù)切除，在根治性手術(shù)的I-III期的NSCLC患者中也有30-60%最終發(fā)生復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近二十年來(lái)，NSCLC的藥物研發(fā)進(jìn)展主要集中在非鱗狀NSCLC，鱗狀NSCLC因其獨(dú)特的流行病學(xué)、組織病理學(xué)和分子生物學(xué)特征，藥物研發(fā)相對(duì)緩慢。近日ORIENT-12研究結(jié)果的公布，為肺鱗癌患者帶來(lái)了希望。
ORIENT-12研究是一項(xiàng)評(píng)估信迪利單抗或安慰劑聯(lián)合吉西他濱和鉑類(lèi)用于晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC一線治療有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期對(duì)照臨床研究（ClinicalTrials.gov, NCT03629925）。主要研究終點(diǎn)是由獨(dú)立影像學(xué)評(píng)審委員會(huì)（IRRC）根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的PFS。次要研究終點(diǎn)包括總生存期（OS）、安全性等。
本研究共入組357例受試者，按照1:1隨機(jī)入組，分別接受信迪利單抗200mg或安慰劑聯(lián)合吉西他濱和鉑類(lèi)治療，每3周給藥1次，完成4或6個(gè)周期聯(lián)合治療后，進(jìn)入信迪利單抗或安慰劑維持治療，直至疾病進(jìn)展、**不可耐受或其他需要終止治療的情況。對(duì)照組疾病進(jìn)展后可有條件交叉至信迪利單抗單藥治療。
最新分析顯示，與安慰劑組相比，信迪利單抗組顯著延長(zhǎng)了由IRRC評(píng)估的中位PFS，分別為5.5個(gè)月和4.9個(gè)月（HR=0.536，P<0.00001），研究者評(píng)估的中位PFS分別為6.7個(gè)月和4.9個(gè)月（HR=0.532，P<0.00001），達(dá)到預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)。兩組的中位OS未達(dá)到，但信迪利單抗組較安慰劑組總生存有獲益趨勢(shì)（HR=0.567，P=0.01701）。兩組出現(xiàn)≥3級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率相似（86.6% vs 83.1%），未觀察到新的安全性信號(hào)。
該研究中，PFS得到顯著改善，信迪利單抗+GP（吉西他濱/鉑類(lèi)）方案將患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降了超過(guò)40%，同時(shí)OS也得到了一定程度的改善，但數(shù)據(jù)還未成熟。ORIENT-12研究提示我們，PD-1單抗可以通過(guò)與GP方案聯(lián)合使用來(lái)取得臨床獲益，或可作為晚期肺鱗癌一線治療新選擇。
ORIENT-12研究之所以獲得國(guó)內(nèi)國(guó)際的重視，主要是基于鱗狀NSCLC目前有限的治療手段現(xiàn)狀。肺癌是全球發(fā)病率和死亡率排名第一位的腫瘤。而作為其中重要的一大病理類(lèi)型，鱗狀NSCLC，占中國(guó)NSCLC患者的30%左右。而與整體肺癌境況相似，約70%的NSCLC患者在診斷時(shí)已是不適于根治性手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤。治療上，不同于肺腺癌患者，晚期肺鱗癌患者EGFR、ALK等驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性比例極低，傳統(tǒng)主要以含鉑雙藥化療為主（紫杉醇/吉西他濱/多西他賽+鉑類(lèi)）。進(jìn)入免疫時(shí)代以來(lái)，抗PD-1/PD-L1抗體藥物對(duì)鱗狀NSCLC也表現(xiàn)出一定的有效性，為治療方法有限的鱗狀NSCLC尋找到新的治療方式。為了適用整體人群并獲得更高的有效性，化療聯(lián)合免疫的治療方式成為重要發(fā)展方向。目前NCCN指南中對(duì)晚期肺鱗癌患者一線推薦方案為帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉類(lèi)和鉑類(lèi)化療，對(duì)于PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者推薦帕博利珠單抗單藥治療。目前國(guó)內(nèi)僅帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于一線治療晚期轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者。國(guó)內(nèi)鱗狀NSCLC一線治療領(lǐng)域仍然存在較大的未被滿(mǎn)足的臨床需求。
隨著ORIENT-12研究的成功，鱗狀NSCLC將迎來(lái)新方案。相信不久的將來(lái)會(huì)有越來(lái)越多關(guān)于肺鱗癌的新治療策略公布于眾。
參考來(lái)源：
1.LBA56 - ORIENT-12: Sintilimab plus gemcitabine and platinum (GP) as first-line (1L) treatment for locally advanced or metastatic squamous non-small-cell lung cancer (sqNSCLC)；
2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1810865；
3.https://wclc2020.iaslc.org/virtual-presidential-symposium/#rdv-calendar.
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