晚期NSCLC的一線治療，免疫聯(lián)合治療已取得了顯著的效果，但免疫治療的最佳搭檔目前仍未確定，雙免疫治療、免疫聯(lián)合化療及免疫聯(lián)合抗血管生成治療競(jìng)爭(zhēng)激烈。作為我國(guó)肺癌治療中長(zhǎng)期應(yīng)用的抗血管生成藥物，重組人血管內(nèi)皮抑制素目前仍是中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)原發(fā)性肺癌診療指南、《晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國(guó)專家共識(shí)》等推薦的晚期NSCLC一線用藥，其聯(lián)合免疫治療的價(jià)值，也已得到臨床前研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的初步證實(shí)。
近日公布了一項(xiàng)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合信迪利單抗（PD-1抑制劑）+化療的一項(xiàng)臨床II期研究階段性結(jié)果初步結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示：截止目前研究入組的23例NSCLC患者中，重組人血管內(nèi)皮抑制素+信迪利單抗+化療組11例進(jìn)行過(guò)療效評(píng)價(jià)的患者中，1例CR（完全緩解）、7例PR、1例SD、2例PD（疾病進(jìn)展），ORR（客觀緩解率）為72%。而重組人血管內(nèi)皮抑制素+化療組12例進(jìn)行過(guò)療效評(píng)價(jià)的患者中，8例PR、1例SD、3例PD，ORR為66%。研究中3級(jí)及以上不良事件的發(fā)生率約為3%，主要為血液學(xué)**，研究未提示新的安全性問(wèn)題。
本例肺腺癌患者后線應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合免疫治療，實(shí)現(xiàn)了腫瘤部分緩解，目前緩解持續(xù)時(shí)間已超過(guò)12個(gè)月，患者總生存期達(dá)到31個(gè)月。這一療效在驅(qū)動(dòng)基因陰性肺腺癌患者的后線治療中，已經(jīng)非常出色，且治療的安全性良好，患者的生活質(zhì)量較高，治療依從性好。
除此之外，多項(xiàng)臨床前研究顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素可以誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?，改善腫瘤免疫微環(huán)境，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，與PD-1抑制劑聯(lián)合使用可顯著減緩腫瘤生長(zhǎng)速度，存在明顯的協(xié)同增效機(jī)制。
2013年四川大學(xué)華西醫(yī)院羅峰教授團(tuán)隊(duì)在Thoracic Cancer發(fā)表研究，對(duì)肺癌小鼠模型連續(xù)10天給藥重組人血管內(nèi)皮抑制素，發(fā)現(xiàn)在重組人血管內(nèi)皮抑制素給藥第6天，腫瘤內(nèi)部的微血管即趨于正?；?，且腫瘤中抑制性的M2表型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）數(shù)量顯著降低，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素給藥可促使腫瘤血管正?；?，并同時(shí)改善腫瘤微環(huán)境。
2018年山東省千佛山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科梁婧教授團(tuán)隊(duì)在Oncology Letters上發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑制素給藥，可使肺癌微環(huán)境中與免疫抑制有關(guān)的VEGF、IL-6、IL-17水平下降，骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞（MDSC）減少，CD8+ T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)增強(qiáng)有關(guān)，研究進(jìn)一步證實(shí)了重組人血管內(nèi)皮抑制素對(duì)免疫抑制性微環(huán)境的改善效果。
同樣在2018年，山東大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸外科趙小剛教授團(tuán)隊(duì)開展的臨床前研究顯示，與PD-1抑制劑或重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥治療相比，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合PD-1抑制劑對(duì)小鼠肺癌的治療效果最為顯著，腫瘤生長(zhǎng)速度明顯減緩，聯(lián)合治療縮瘤幅度最大，且重復(fù)了此前研究中免疫微環(huán)境得到顯著改善的發(fā)現(xiàn)。
基于以上研究，重組人血管內(nèi)皮抑制素與PD-1/L1抑制劑，及NSCLC治療常用的放療、化療聯(lián)用，值得進(jìn)一步臨床探索。
綜上，重組人血管內(nèi)皮抑制素（商品名：恩度）早在2006年就于國(guó)內(nèi)獲批NSCLC適應(yīng)證，積累了NSCLC治療的豐富經(jīng)驗(yàn)，免疫治療時(shí)代其用于聯(lián)合治療的價(jià)值同樣值得挖掘。
參考來(lái)源：
1.Peng Q, Li M, Wang Z, et al. Polarization of tumor-associated macrophage is associated with tumor vascular normalization by endostatin[J]. Thoracic cancer, 2013, 4(3):295-305.
2.Liu X, Nie W, Xie Q, et al. Endostatin reverses immunosuppression of the tumor microenvironment in lung carcinoma[J]. Oncology Letters, 2018, 15(2):1874-1880.
3.姜運(yùn)峰,董曉鵬,趙小剛.PD-1單克隆抗體聯(lián)合血管內(nèi)皮抑素在Lewis肺癌小鼠的抗腫瘤效應(yīng)[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2018,56(09):11-16.
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